Un studiu de 13 ani identifică „fântâna tinereții” prin terapie genetică

Rezumat

Autorii acestui articol au folosit o metaforă bine concepută și sugestivă pentru a prezenta principalele concluzii a acestei publicații relativ complexe:

• Genomul mamiferelor poate fi considerat „hardware-ul” nostru biologic.
• Epigenomul poate fi văzut ca software-ul nostru. El nu afectează hardware-ul, ci influențează modul în care îl utilizăm.
• Până acum, credeam că o defecțiune la nivel de hardware (adică, deteriorarea ADN-ului) este cauza principală a îmbătrânirii.
• Rezultatele experimentelor din cadrul acestui studiu sugerează exact contrariul. Se pare că programul software accelerează procesul de îmbătrânire biologică.
• Cercetătorii au alterat „software-ul” șoarecilor de laborator, asigurându-se totodată că „hardware-ul” acestora nu a fost afectat. S-a observat un proces de îmbătrânire accelerat. O descoperire revoluționară!

Dar lucrurile devin și mai interesante:

• În plus, aceștia terapia genică utilizată pentru a readuce „software-ul” șoarecilor la o stare anterioară, mai tânără.
• Nu știu că a funcționat, dar a funcționat, și acest lucru sugerează că celulele șoarecilor păstrează o copie de rezervă a „software-ului” lor.
• Dacă software-ul lor se deteriorează din cauza proceselor naturale de îmbătrânire, putem pur și simplu să le redăm tinerețea folosind copia de rezervă a celulei.

În ansamblu, aceasta este o veste bună, deoarece corectarea software-ului nostru este mult mai ușoară decât repararea sau înlocuirea hardware-ului.

Glosar

Pentru a profita la maximum de rezumatul studiului de mai jos, îți recomandăm să te familiarizezi cu următorii termeni:

Contextul studiului

Acest studiu internațional, intitulată „Pierderea informației epigenetice ca cauză a îmbătrânirii la mamifere”, a fost elaborată pe parcursul a 13 ani și a fost publicată în cele din urmă pe 12 ianuarie în revista Cell. Articolul a fost redactat de o echipă internațională, din care face parte și David Sinclair, profesor de genetică la Harvard Medical School, renumit pentru cercetările sale revoluționare în domeniul îmbătrânirii, care ia suplimente de NMN în doză zilnică de 1 gram. Publicația prezintă în detaliu numeroase experimente care au fost efectuate pentru a identifica cauzele îmbătrânirii la nivel molecular.

Ce suplimente ia dr. Sinclair? Citește rutina lui pentru longevitate

Constatările anterioare și ipoteza RCM

• Cercetătorii au stabilit anterior o legătură între îmbătrânire și ruperea ADN-ului cu catenă dublă, care apare în aproximativ 10–50 de celule pe zi.
• În ultima vreme, însă, au apărut întrebări dacă mutațiile ADN-ului sunt într-adevăr principalul factor care determină îmbătrânirea. Mai multe descoperiri au sugerat că ar putea exista mai multe aspecte implicate.
  • S-a constatat că diverse tipuri de celule mai vechi au foarte puține mutații, iar la unii șoareci sau oameni nu s-a observat îmbătrânirea prematură.
  • În plus, rezultatele studiilor efectuate pe drojdie în 1997 au indicat că pierderea informației epigenetice, mai degrabă decât a celei genetice, ar putea fi cauza îmbătrânirii.
  • Ulterior, modificările epigenetice au fost corelate și cu îmbătrânirea la animale precum muștele, viermii și șobolanii-cârtiță.

Acest lucru i-a determinat pe dr. Sinclair și echipa sa să formuleze “ipoteza RMC (Relocalizarea modificatorilor cromatinei)”.

Ipoteza RCM presupune că îmbătrânirea celulelor animale este rezultatul pierderii, în timp, a informației epigenetice și a rețelelor transcripționale. Mecanismul care stă la baza acestui proces a evoluat pentru a co-regla răspunsul nostru la leziunile celulare, cum ar fi rupturile ADN-ului pe dublu catenar (DSB).

Cum testează ICE ipoteza RCM

Pentru a testa această ipoteză, cercetătorii au dezvoltat metode care le-au permis să degradeze mai întâi și apoi să reseteze informația epigenetică atât in vitro (în celule), cât și in vivo (la șoareci).

Experimentul cel mai important a constat în crearea unor rupturi temporare în ADN-ul șoarecilor de laborator. Aceste rupturi au fost concepute pentru a imita rupturile minore ale cromozomilor care apar zilnic, de-a lungul timpului, în celulele noastre și în celulele acestor șoareci, ca răspuns la expunerea la lumina soarelui, substanțe chimice, raze cosmice și alți factori de mediu.

Reține că ei vor să testeze cum schimbările epigenetice afectează îmbătrânirea, așa că aceste tăieturi au fost concepute să modifice doar epigenomul, fără să fie făcute în regiunea codificatoare a ADN-ului șoarecilor pentru a preveni mutațiile genetice (adică, tăieturi nemutagene)

Metoda recent dezvoltată pentru aceste rupturi cromozomiale provocate în mod intenționat a fost denumită sistemul ICE. Subiecții testați au fost supranumiți, în mod adecvat, „șoareci ICE”.

Așadar, dacă ipoteza RCM este corectă, aceste tăieturi mutagene ar trebui să accelereze îmbătrânirea epigenetică a șoarecilor ICE și să accelereze și alte caracteristici asociate vârstei, în comparație cu rudele lor apropiate (grupul de control care nu a fost supus la niciunele tăieturi).

Ce s-a întâmplat după ce șoarecii au suferit aceste fracturi?

La început, comportamentul lor, nivelul de activitate și consumul de hrană nu diferențiau față de grupul de control negativ. După apariția unei rupturi, factorii epigenetici și-au mutat atenția de la reglarea genelor către coordonarea procesului de reparare a rupturilor de ADN. Odată ce ruptura a fost reparată, aceștia au revenit la rolul lor inițial de reglare a genelor.

Cu toate acestea, după o lună de ICE, au început să apară unele schimbări. Șoarecii tratați cu ICE au căzut părul și au pierdut pigmentul la nivelul nasului, urechilor, labei și cozii. Aceste schimbări fiziologice sunt asociate, de obicei, cu șoarecii de vârstă mijlocie.

După 10 luni, șoarecii ICE au înregistrat, de asemenea, o scădere a greutății corporale, un indice de schimb respirator mai scăzut și o activitate fizică redusă în faza de întuneric. Toate acestea sunt caracteristici tipice care indică bătrânețea la șoareci. Descoperirile de la microscop au fost în concordanță cu aceste observații: cercetătorii au observat că factorii epigenetici menționați anterior nu și-au reluat funcția după repararea rupturilor de ADN. Acest lucru a dus la haos și disfuncționalități în cadrul epigenomului.

Deși putem fi deja destul de siguri că șoarecii ICE au îmbătrânit, într-adevăr, mai repede, cercetătorii au mers un pas mai departe și au folosit un instrument dezvoltat de laboratorul lor, care le-a permis să măsoare vârsta biologică a șoarecilor. Ceasul de metilare a ADN-ului poate fi utilizat pe celule, țesuturi sau organisme. Vârsta biologică a șoarecilor ICE a fost semnificativ mai mare în comparație cu cea a grupului de control negativ netratat.

Pe scurt, experimentul a arătat că ruperea ADN-ului nemutagenă la șoareci imită ruperea ADN-ului din viața de zi cu zi:

• Accelerarea procesului de îmbătrânire, așa cum o indică modificările fiziologice, precum căderea părului, pierderea pigmentării, scăderea greutății corporale, scăderea activității fizice în timpul fazelor de întuneric și un RER (raportul de schimb respirator) mai scăzut.
• Îmbătrânirea accelerată, așa cum este definită de ceasul de metilare a ADN-ului, care măsoară vârsta biologică, nu cea cronologică.
• A afectat negativ peisajul epigenetic atunci când factorii epigenetici nu au revenit la reglarea ADN-ului după ce au coordonat repararea rupturilor de ADN induse.

Aceste rezultate susțin ipotezele formulate în cadrul ipotezei RCM.

imagine de la CellPress

Rejuvenarea șoarecilor ICE

Cu toate acestea, în acest moment, cercetătorii nu puteau fi încă siguri că aceste efecte nu erau cauzate de mutații ale ADN-ului. Pentru a exclude această posibilitate, au trebuit să reseteze epigenomul atât în experimentele in vivo, cât și în cele in vitro.

Pentru a face această “terapie genică” care vrea să refacă epigenomul, ei au dat trei gene cunoscute ca Oct4, Sox2 și Klf4. Trio-ul ăsta se cheamă OSK. Aceste gene sunt de obicei activate în timpul dezvoltării embrionare și sunt naturale în celulele stem. Ele ajută celulele mature să revină la o stare mai tânără.

Curiozitate: În 2020, laboratorul lui Sinclair a reușit să restabilească vederea la șoarecii de laborator orbi folosind aceste trei gene

Rezultatele acestei terapii genice

Țesuturile și organele șoarecilor ICE au fost readuse cu succes la o stare anterioară, asociată cu tinerețea. Nu știm încă cum reușește terapia genică bazată pe OSK să realizeze acest lucru, dar tot ce știm este că funcționează. Știm, de asemenea, că este necesară o copie de rezervă pentru a restabili datele. Deoarece această copie de rezervă nu poate fi în interiorul genelor OSK, ea trebuie să se afle în celulele mamifere ale șoarecilor ICE. Cu alte cuvinte: celulele șoarecilor conțin o potențială fântână a tinereții, iar noi am găsit o modalitate de a o exploata!

Concluziile

Seria amplă de experimente realizate de cercetător confirmă faptul că principala cauză a îmbătrânirii nu o reprezintă modificările ADN-ului. În schimb, îmbătrânirea pare să fie determinată de modificările structurii cromatinei, un factor epigenetic responsabil de formarea cromozomilor.

Pentru cercetătorii din domeniul anti-îmbătrânirii, aceste noi descoperiri sunt extrem de încurajatoare și incitante, deoarece manipularea moleculelor care controlează factorii epigenetici este mult mai ușoară decât inversarea mutațiilor ADN-ului. Studiul a demonstrat că putem controla cu precizie vârsta șoarecilor. Putem să o accelerăm, să o încetinim sau să o inversăm, după cum dorim.

Publicația a arătat, de asemenea, că celulele mamifere ale șoarecilor păstrează o copie de rezervă a informațiilor lor epigenetice. Folosind trei gene cunoscute sub numele de OSK, epigenomul a fost readus la o stare de tinerețe cu ajutorul acestei copii de rezervă.

Ar funcționa terapia genică ICE și OSK la oameni?

Șoarecii de laborator au multe în comun cu oamenii la nivel genetic și fiziologic. Cu toate acestea, există și diferențe importante între cele două specii, pe care trebuie să le iei în seamă când interpretezi rezultatele studiilor preclinice.

O diferență majoră este că șoarecii au o durată de viață mult mai scurtă decât oamenii, ceea ce poate influența dezvoltarea și evoluția anumitor boli. De asemenea, dimensiunea și organizarea anumitor organe, precum creierul, pot diferi între cele două specii.

Deși există diferențe, multe procese celulare și moleculare de la șoareci sunt prezente și la oameni. Aceasta îi face modele utile pentru studierea bolilor umane. Deoarece oamenii și șoarecii sunt foarte asemănători la nivel celular (ambele sunt celule de mamifere), este probabil ca și celulele umane să aibă copii de rezervă ale epigenomului lor.

Mergem mai departe

Metoda ICE reprezintă o etapă importantă în cercetarea anti-îmbătrânire. Experimentele viitoare privind epigenomul șoarecilor vor fi probabil mai eficiente din punct de vedere al costurilor și al timpului, întrucât șoarecii ICE ajung la “bătrânețe” după doar șase luni, în loc de perioada obișnuită de 1,5–2 ani.

Ar trebui efectuate experimente suplimentare pentru a determina modul în care terapia genică OSK induce remarcabilul “program de întinerire” observat la șoareci. Poate că se pot identifica și alte modalități, mai eficiente, de restabilire a „copiei de rezervă” epigenetice.

Cercetătorii speră că această publicație nu numai că îi va inspira pe oamenii de știință să aprofundeze cunoștințele privind controlul vârstei noastre biologice, ci și să prevină bolile și afecțiunile asociate vârstei înaintate, precum diabetul de tip 2, bolile neurodegenerative și bolile cardiovasculare (principala cauză de deces în majoritatea țărilor).

Un studiu clinic convingător privind suplimentarea cu NMN: Citește mai departe acest studiu promițător despre NMN.