Een 13 jaar durend onderzoek ontdekt de fontein van de jeugd dankzij gentherapie

Samenvatting

De auteurs van dit artikel gebruikten een goed doordachte, beeldende metafoor om te schetsen de belangrijkste bevindingen van deze vrij ingewikkelde publicatie:

• Het genoom van zoogdieren kun je zien als onze biologische hardware.
• Je kunt het epigenoom zien als onze software. Het heeft geen invloed op de hardware, maar bepaalt wel hoe we onze hardware gebruiken.
• Tot nu toe dachten we dat een storing in de hardware (d.w.z. DNA-schade) de belangrijkste oorzaak van veroudering is.
• De resultaten van de experimenten in dit onderzoek wijzen juist op het tegenovergestelde. De software lijkt het biologische verouderingsproces juist te stimuleren.
• De onderzoekers hebben de software van de laboratoriummuizen aangetast, terwijl ze ervoor zorgden dat hun hardware onaangetast bleef. Er werd een versneld verouderingsproces waargenomen. Een doorbraak!

Maar het wordt nog beter:

• Daarnaast hebben ze toegepaste gentherapie om de software van de muizen terug te brengen naar een eerdere, jongere toestand.
• Ze wisten niet dat dit werkte, maar dat deed het wel, en dit wijst erop dat de cellen van muizen een reservekopie van hun software bewaren.
• Als hun software door natuurlijke veroudering beschadigd raakt, kunnen we hun jeugdigheid gewoon weer terugbrengen met de back-up van de cel.

Over het algemeen is dit goed nieuws, want het is veel makkelijker om onze software te repareren dan de hardware te repareren of te vervangen.

Woordenlijst

Om het meeste uit onze samenvatting van het onderzoek hieronder te halen, raden we je aan om je even vertrouwd te maken met de volgende termen:

Achtergrond van het onderzoek

Dit internationaal onderzoek, getiteld ‘Verlies van epigenetische informatie als oorzaak van veroudering bij zoogdieren’, was 13 jaar in de maak en verscheen uiteindelijk op 12 januari in het tijdschrift Cell. Het is geschreven door een internationaal team, waaronder David Sinclair, een hoogleraar genetica aan de Harvard Medical School die bekendstaat om zijn baanbrekende onderzoek naar veroudering en die dagelijks 1 gram NMN inneemt. In de publicatie worden talrijke experimenten beschreven die zijn uitgevoerd om de oorzaken van veroudering op moleculair niveau in kaart te brengen.

Welke supplementen neemt dr. Sinclair? Lees zijn routine voor longevity

Eerdere bevindingen en de RCM-hypothese

• Onderzoekers hebben eerder een verband gelegd tussen veroudering en dubbelstrengs DNA-breuken, die zich in zo’n 10 tot 50 cellen per dag voordoen.
• De laatste tijd zijn er echter vragen gerezen of DNA-mutaties wel echt de belangrijkste oorzaak van veroudering zijn. Verschillende onderzoeken suggereren dat er misschien meer aan de hand is.
  • We zagen dat verschillende soorten oudere cellen maar heel weinig mutaties hebben, en sommige muizen of mensen verouderen niet vroegtijdig.
  • Bovendien bleek uit gistonderzoek uit 1997 dat het verlies van epigenetische informatie, en niet zozeer genetische informatie, mogelijk veroudering kan veroorzaken.
  • Later bleken epigenetische veranderingen ook verband te houden met veroudering bij dieren als vliegen, wormen en naakte molratten.

Dit bracht dr. Sinclair en zijn team ertoe de “RMC-hypothese (Relocalization of Chromatin Modifiers)’ te formuleren.

De RCM-hypothese gaat ervan uit dat veroudering in dierlijke cellen het gevolg is van het verlies van epigenetische informatie en transcriptienetwerken in de loop van de tijd. Het onderliggende mechanisme dat hiervoor zorgt, is geëvolueerd om onze reactie op celbeschadigingen, zoals dubbelstrengs DNA-breuken (DSB’s), mee te reguleren.

Hoe ICE de RCM-hypothese test

Om deze hypothese te testen, hebben de onderzoekers methoden ontwikkeld waarmee ze de epigenetische informatie eerst konden afbreken en daarna weer konden resetten, zowel in vitro (in cellen) als in vivo (bij muizen).

Het belangrijkste experiment bestond uit het aanbrengen van tijdelijke breuken in het DNA van de laboratoriummuizen. Deze breuken waren bedoeld om de lichte breuken in de chromosomen na te bootsen die dagelijks in onze cellen en in de cellen van deze muizen ontstaan als reactie op blootstelling aan zonlicht, chemicaliën, kosmische straling en andere omgevingsfactoren.

Onthoud dat ze willen testen hoe epigenetische veranderingen het verouderingsproces beïnvloeden. Daarom zijn deze breuken zo ontworpen dat ze alleen het epigenoom veranderen, dus niet in het coderende deel van het DNA van de muizen om genmutaties te voorkomen (d.w.z. niet-mutagene sneden)

De nieuw ontwikkelde methode voor deze opzettelijke chromosomale breuken kreeg de naam ICE-systeem. De proefdieren kregen de toepasselijke bijnaam ICE-muizen.

Dus, als de RCM-hypothese klopt, zouden deze mutagene breuken de epigenetische veroudering van de ICE-muizen moeten versnellen en ook andere leeftijdsgebonden kenmerken moeten versnellen in vergelijking met hun naaste verwanten (de controlegroep die geen breuken heeft ondergaan).

Wat gebeurde er nadat de muizen deze breuken hadden opgelopen?

In eerste instantie verschilden hun gedrag, activiteitsniveau en voedselinname niet van die van de negatieve controlegroep. Nadat er een breuk was opgetreden, verlegden de epigenetische factoren hun aandacht simpelweg van het reguleren van genen naar het coördineren van het herstel van de DNA-breuken. Nadat de breuk was hersteld, pakten ze hun oude taak – het reguleren van genen – weer op.

Na een maand ICE begonnen er echter wat veranderingen op te treden. De ICE-muizen kregen last van haaruitval en verloren hun pigment op hun neus, oren, pootjes en staart. Deze fysiologische veranderingen zie je meestal bij muizen van middelbare leeftijd.

Na 10 maanden waren de ICE-muizen ook afgevallen, hadden ze een lagere ademhalingsquotiënt en bewogen ze minder tijdens de donkere fase. Dit zijn allemaal typische kenmerken die wijzen op ouderdom bij muizen. De bevindingen onder de microscoop kwamen overeen met deze waarnemingen: de onderzoekers merkten op dat de eerder genoemde epigenetische factoren na het herstellen van DNA-breuken niet meer hun normale functie vervulden. Dit leidde tot chaos en storingen in het epigenoom.

Hoewel we er al vrij zeker van kunnen zijn dat de ICE-muizen inderdaad sneller verouderden, gingen de onderzoekers nog een stap verder en gebruikten ze een door hun lab ontwikkelde methode waarmee ze de biologische leeftijd van de muizen konden meten. De DNA-methylatieklok kan worden gebruikt op cellen, weefsels of organismen. De biologische leeftijd van de ICE-muizen was aanzienlijk hoger dan die van de onbehandelde negatieve controles.

Kortom, uit het experiment bleek dat de niet-mutagene DNA-breuken bij muizen, die de DNA-breuken in het dagelijks leven nabootsen:

• Versnel de veroudering, zoals blijkt uit lichamelijke veranderingen zoals haaruitval, verlies van pigmentatie, een lager lichaamsgewicht, minder beweging tijdens donkere periodes en een lagere RER (respiratoire uitwisselingsverhouding).
• Versnelde veroudering, zoals bepaald door de DNA-methylatieklok, die de biologische leeftijd meet en niet de chronologische leeftijd.
• Het epigenetische landschap werd negatief beïnvloed toen epigenetische factoren niet terugkeerden naar de regulering van het DNA nadat ze het herstel van geïnduceerde DNA-breuken hadden gereguleerd.

Deze resultaten ondersteunen de aannames van de RCM-hypothese.

afbeelding van CellPress

Verjonging van ICE-muizen

Op dat moment konden de onderzoekers echter nog niet met zekerheid zeggen dat DNA-mutaties deze effecten niet veroorzaakten. Om die mogelijkheid uit te sluiten, moesten ze het epigenoom zowel in in vivo- als in in vitro-experimenten resetten.

Om deze “gentherapie” uit te voeren en zo het epigenoom te herstellen, hebben ze drie genen toegediend die bekend staan als Oct4, Sox2 en Klf4. Dit trio wordt OSK genoemd. Deze genen worden normaal gesproken geactiveerd tijdens de embryonale ontwikkeling en komen van nature voor in stamcellen. Ze helpen volgroeide cellen terug te keren naar een jongere toestand.

Leuk weetje: In 2020 heeft het lab van Sinclair kon het gezichtsvermogen van blinde laboratoriummuizen herstellen met behulp van deze drie genen

De resultaten van deze gentherapie

De weefsels en organen van de ICE-muizen zijn met succes teruggebracht naar een eerdere toestand die wordt geassocieerd met jeugdigheid. We weten nog niet hoe deze op OSK gebaseerde gentherapie dit bereikt, maar we weten wel dat het werkt. We weten ook dat er een back-up nodig is om gegevens te herstellen. Aangezien de back-up zich niet in de OSK-genen kan bevinden, moet deze zich in de zoogdiercellen van de ICE-muizen bevinden. Met andere woorden: de cellen van muizen bevatten een potentiële fontein van de jeugd, en we hebben een manier gevonden om daar gebruik van te maken!

De belangrijkste punten

Uit de uitgebreide reeks experimenten van de onderzoeker blijkt dat veranderingen in het DNA niet de belangrijkste oorzaak van veroudering zijn. In plaats daarvan lijkt veroudering te worden aangedreven door veranderingen in de structuur van chromatine, een epigenetische factor die verantwoordelijk is voor de vorming van chromosomen.

Voor onderzoekers op het gebied van anti-aging zijn deze nieuwe bevindingen ontzettend bemoedigend en spannend, omdat het veel makkelijker is om moleculen te beïnvloeden die epigenetische factoren regelen dan om DNA-mutaties ongedaan te maken. Uit het onderzoek bleek dat we de leeftijd van muizen heel precies kunnen regelen. We kunnen het verouderingsproces versnellen, vertragen of zelfs omkeren, precies zoals we willen.

Uit het onderzoek bleek verder dat de zoogdiercellen van muizen een reservekopie van hun epigenetische informatie opslaan. Met behulp van drie genen die bekend staan als OSK werd het epigenoom aan de hand van deze reservekopie weer in een jeugdige toestand teruggebracht.

Zouden ICE- en OSK-gentherapie bij mensen werken?

Laboratoriummuizen lijken op mensen qua genen en lichaam. Maar er zijn ook belangrijke verschillen tussen de twee soorten. Daar moet je rekening mee houden als je de resultaten van preklinische studies interpreteert.

Een belangrijk verschil is dat muizen veel korter leven dan mensen, wat van invloed kan zijn op het ontstaan en het verloop van bepaalde ziekten. Daarnaast kunnen de grootte en de opbouw van bepaalde organen, zoals de hersenen, bij deze twee soorten verschillen.

Ondanks deze verschillen komen veel van de cellulaire en moleculaire processen die bij muizen plaatsvinden ook bij mensen voor, waardoor muizen geschikte modellen zijn om ziekten bij mensen te bestuderen. Aangezien mensen en muizen op cellulair niveau erg op elkaar lijken (het zijn allebei zoogdiercellen), is het waarschijnlijk dat menselijke cellen ook reservekopieën van hun epigenoom hebben.

Vooruitkijken

De ICE-methode is een belangrijke stap voor het onderzoek naar veroudering. Toekomstige experimenten met het epigenoom van muizen zullen waarschijnlijk goedkoper en sneller zijn, omdat ICE-muizen al na zes maanden oud zijn in plaats van na de gebruikelijke anderhalf tot twee jaar.

Er moeten nog meer experimenten worden gedaan om te achterhalen hoe OSK-gentherapie dat opmerkelijke “verjongingsprogramma” op gang brengt dat bij muizen is waargenomen. Misschien kunnen er andere, efficiëntere manieren worden gevonden om de epigenetische back-up te herstellen.

De onderzoekers hopen dat deze publicatie wetenschappers niet alleen zal inspireren om meer te leren over hoe we onze biologische leeftijd kunnen beïnvloeden, maar ook om ziekten en aandoeningen te voorkomen die met het ouder worden gepaard gaan, zoals diabetes type 2, neurodegeneratieve aandoeningen en hart- en vaatziekten (de belangrijkste doodsoorzaak in de meeste landen).

Een veelbelovend onderzoek bij mensen naar NMN-supplementen: Lees dit veelbelovende onderzoek naar NMN verder.