Op 12 januari 2023 werd een baanbrekend onderzoek gepubliceerd dat de manier waarop we over veroudering denken verandert. Als je denkt dat veroudering een onvermijdelijke evolutionaire gang van zaken is en dat de titel van deze pagina schaamteloze clickbait is, dan kan de samenvatting van deze nieuwe publicatie je perspectief veranderen.
Deze baanbrekende publicatie is het resultaat van verschillende experimenten die de afgelopen tien jaar zijn uitgevoerd. Het is een belangrijke mijlpaal die de manier verandert waarop wetenschappers onderzoeken naar veroudering zullen opzetten, en kan ook helpen bij de ontwikkeling van een uniforme aanpak voor de behandeling van ouderdomsziekten.
Samenvatting
De auteurs van dit artikel gebruikten een goed geformuleerde, suggestieve metafoor om de belangrijkste bevindingen van deze relatief complexe publicatie te schetsen:
- Het genoom van zoogdieren kan worden beschouwd als onze biologische hardware.
- Het epigenoom kun je zien als onze software. Het heeft geen invloed op de hardware, maar wel op de manier waarop we onze hardware gebruiken.
- Tot nu toe dachten we dat een defect in de hardware (d.w.z. DNA-schade) de belangrijkste oorzaak is van veroudering.
- De resultaten van de experimenten in deze studie suggereren het tegenovergestelde. De software lijkt het biologische verouderingsproces aan te sturen.
- De onderzoekers beschadigden de software van de laboratoriummuizen terwijl ze ervoor zorgden dat hun hardware onaangetast bleef. Er werd een versneld verouderingsproces waargenomen. Een baanbrekende ontdekking!
Maar het wordt nog beter:
- Daarnaast gebruikten ze gentherapie om de software van de muizen te herstellen naar een vroegere, jeugdigere staat.
- Ze weten niet of dit werkte, maar het werkte wel en dit suggereert dat de cellen van muizen een reservekopie van hun software bijhouden.
- Als hun software beschadigd raakt door natuurlijke verouderingsprocessen, kunnen we hun jeugdigheid eenvoudig herstellen met behulp van de reservekopie van de cel.
Over het geheel genomen is dit opwindend nieuws, omdat het repareren van onze software veel eenvoudiger is dan het repareren of vervangen van de hardware.
Woordenlijst
Om het meeste te halen uit onze onderzoekssamenvatting hieronder, raden we je aan vertrouwd te raken met de volgende termen:
| Term | Uitleg |
| Epigenetica | verwijst naar de studie van veranderingen in genactiviteit die geen betrekking hebben op veranderingen in de onderliggende DNA-sequentie. Deze veranderingen kunnen invloed hebben op hoe genen tot expressie komen, of aan of uit worden gezet, in verschillende cellen en kunnen worden beïnvloed door iemands omgeving, levensstijl en andere factoren. De epigenetische eigenschappen zijn wat cel, en de activering of deactivering van verschillende genen binnen een cel is ook wat een bloedcel van een zenuwcel onderscheidt. |
| Trouw DNA-herstel | verwijst naar het proces waarbij cellen fouten of schade aan de DNA-molecule repareren om de integriteit van de genetische code te behouden. Trouw betekent dat het reparatieproces correct wordt uitgevoerd en geen DNA-mutaties veroorzaakt. |
| DNA-mutaties | verwijzen naar veranderingen in de DNA-sequentie die van nature kunnen optreden of als gevolg van blootstelling aan bepaalde omgevingsfactoren zoals straling of chemicaliën. Sommige mutaties kunnen genetische aandoeningen veroorzaken of het risico op bepaalde ziekten verhogen. |
| DNA-methyleringsklok | is een biologische marker die de opeenstapeling van epigenetische veranderingen in het DNA in de loop van de tijd weerspiegelt. Deze klok kan worden gebruikt om de leeftijd van een cel, weefsel of organisme te schatten. Het is een parameter die gebruikt kan worden om onze biologische leeftijd in te schatten. |
| Cellulaire identiteit | verwijst naar de kenmerken die een bepaald type cel definiëren, zoals de vorm, grootte, functie en genexpressiepatronen. |
| ICE (induceerbaar veranderingen in het epigenoom) | verwijst naar het proces waarbij omgevingsfactoren of andere factoren veranderingen kunnen veroorzaken in de epigenetische markeringen op iemands DNA, wat de expressie van bepaalde genen kan beïnvloeden en mogelijk kan leiden tot ziekte. |
Achtergrond van het onderzoek
Dit internationale onderzoek, getiteld Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging, was 13 jaar in de maak en werd uiteindelijk op 12 januari gepubliceerd in het Cell Journal. Het is geschreven door een internationaal team, waaronder David Sinclair, een professor in de genetica aan de Harvard Medical School die bekend staat om zijn baanbrekende onderzoek naar veroudering en NMN supplementeert met een dagelijkse dosis van 1 gram. De publicatie gaat in op talloze experimenten die zijn uitgevoerd om de oorzaken van veroudering op moleculair niveau te achterhalen.
Welke supplementen gebruikt Dr. Sinclair? Lees zijn longevity routine
Eerdere bevindingen en de RCM-hypothese
- Onderzoekers hebben veroudering eerder in verband gebracht met dubbelstrengs DNA-breuken, die in ongeveer 10 tot 50 cellen per dag voorkomen.
- De laatste tijd zijn er echter vragen gerezen over de vraag of DNA-mutaties wel de belangrijkste oorzaak zijn van veroudering. Meerdere bevindingen suggereerden dat er misschien meer achter zit.
- Verschillende soorten oudere cellen bleken heel weinig mutaties te hebben, en sommige muizen of mensen bleken niet vroegtijdig te verouderen.
- Daarnaast gaven de resultaten van giststudies uit 1997 aan dat het verlies van epigenetische informatie, in plaats van genetische, mogelijk veroudering veroorzaakt.
- Vervolgens werden epigenetische veranderingen ook in verband gebracht met veroudering bij dieren zoals vliegen, wormen en naakte molratten.
Dit leidde Dr. Sinclair en zijn team tot de "RMC (Relocalization of Chromatin Modifiers)-hypothese.
De RCM-hypothese gaat ervan uit dat veroudering in dierlijke cellen het resultaat is van het verlies van epigenetische informatie en transcriptionele netwerken in de loop der tijd. Het onderliggende mechanisme dat dit veroorzaakt is geëvolueerd om onze reactie op cellulaire schade zoals dubbelstrengs DNA-breuken (DSB's) te co-reguleren.
Hoe ICE de RCM-hypothese test
Om deze hypothese te testen, ontwikkelden de onderzoekers methoden waarmee ze de epigenetische informatie eerst konden afbreken en vervolgens resetten, zowel in vitro (in cellen) als in vivo (in muizen).
Het belangrijkste experiment bestond uit het maken van tijdelijke breuken in het DNA van de laboratoriummuizen. Deze breuken waren zo ontworpen dat ze de laaggradige breuken in chromosomen nabootsten die dagelijks in onze cellen en in de cellen van deze muizen optreden als reactie op blootstelling aan zonlicht, chemicaliën, kosmische straling en andere omgevingsfactoren.
Onthoud dat ze willen testen hoe epigenetische veranderingen veroudering beïnvloeden, dus deze onderbrekingen zijn ontworpen om alleen het epigenoom te veranderen, dus ze zijn niet aangebracht in de coderende regio van het DNA van de muizen om genmutaties te voorkomen (dus niet-mutagene onderbrekingen).
De nieuw ontwikkelde methode voor deze opzettelijke chromosoombreuken werd het ICE-systeem genoemd. De proefpersonen kregen de toepasselijke bijnaam ICE-muizen.
Dus als de RCM-hypothese klopt, zouden deze mutagene insnijdingen de epigenetische veroudering van de ICE-muizen moeten versnellen en ook andere ouderdomskenmerken moeten versnellen in vergelijking met hun naaste familieleden (de controlegroep die geen insnijdingen onderging).
Wat gebeurde er nadat de muizen deze breuken hadden opgelopen?
In eerste instantie verschilden hun gedrag, activiteitenniveau en voedselconsumptie niet in vergelijking met de negatieve controles. Nadat ze een breuk hadden opgelopen, verlegden de epigenetische factoren simpelweg hun focus van het reguleren van genen naar het coördineren van de reparaties in de DNA-breuken. Nadat de breuk gerepareerd was, keerden ze terug naar hun oude taak, het reguleren van genen.
Na 1 maand ICE begonnen er echter wat veranderingen plaats te vinden. De ICE-muizen ontwikkelden haaruitval en verloren pigment op hun neus, oren, poten en staart. Deze fysiologische veranderingen worden typisch geassocieerd met muizen van middelbare leeftijd.
Na 10 maanden verloren de ICE-muizen ook lichaamsgewicht, hadden ze een lagere ademhalingsuitwisselingsratio en hadden ze minder beweging in de donkere fase. Dit zijn allemaal typische kenmerken die wijzen op ouderdom bij muizen. De bevindingen onder de microscoop kwamen overeen met deze observaties: de onderzoekers merkten dat de eerder genoemde epigenetische factoren niet meer terugkeerden naar hun taak na het repareren van DNA-breuken. Dit resulteerde in chaos en storingen binnen het epigenoom.
We kunnen er al vrij zeker van zijn dat de ICE-muizen inderdaad sneller verouderden. De onderzoekers gingen nog een stap verder en gebruikten een door hun lab ontwikkeld hulpmiddel waarmee ze de biologische leeftijd van de muizen konden meten. De DNA-methyleringsklok kan worden gebruikt op cellen, weefsels of organismen. De biologische leeftijd van de ICE muizen was significant hoger vergeleken met de onbehandelde negatieve controles.
Samengevat toonde het experiment aan dat de niet-mutagene DNA-breuken bij muizen, die DNA-breuken in het dagelijks leven nabootsen:
- Versnellen veroudering zoals aangegeven door fysiologische veranderingen, zoals haaruitval, pigmentverlies, lager lichaamsgewicht, minder beweging tijdens donkere fasen en een lagere RER (respiratoire uitwisselingsratio).
- Versnelde veroudering zoals gedefinieerd door de DNA-methyleringsklok die leeftijd biologisch meet en niet chronologisch.
- Negatief beïnvloedde het epigenetische landschap wanneer epigenetische factoren niet terugkeerden naar DNA-regulatie na het reguleren van reparaties van geïnduceerde DNA-breuken.
Deze resultaten ondersteunen de aannames van de RCM-hypothese.
Verjonging van ICE muizen
Op dit moment konden de onderzoekers er echter nog niet zeker van zijn dat DNA-mutaties deze effecten niet veroorzaakten. Om deze mogelijkheid uit te sluiten, moesten ze het epigenoom resetten in zowel in vivo als in vitro experimenten.
Om deze "gentherapie" uit te voeren om het epigenoom te herstellen, dienden ze drie genen toe die bekend staan als Oct4, Sox2 en Klf4. Dit trio wordt OSK genoemd. Deze genen worden normaal ingeschakeld tijdens de embryonale ontwikkeling en zijn van nature aanwezig in stamcellen. Ze helpen volwassen cellen terug te keren naar een meer jeugdige staat.
Leuk weetje: In 2020 was het lab van Sinclair in staat om het gezichtsvermogen van blinde laboratoriummuizen te herstellen met behulp van deze drie genen
De resultaten van deze gentherapie
De weefsels en organen van de ICE-muizen werden met succes hersteld in een vroegere staat die geassocieerd wordt met jeugdigheid. We weten nog niet hoe gentherapie op basis van OSK dit bereikt, maar het enige dat we weten is dat het werkt. We weten ook dat er een back-up nodig is om gegevens te herstellen. Omdat de back-up zich niet in de OSK genen kan bevinden, moet deze zich in de zoogdiercellen van de ICE muizen bevinden. Met andere woorden: De cellen van muizen bevatten een potentiële fontein van de jeugd, en we hebben een manier gevonden om die aan te boren!
De Tips
De uitgebreide reeks experimenten van de onderzoeker bevestigt dat de belangrijkste oorzaak van veroudering niet veranderingen in het DNA zijn. In plaats daarvan lijkt veroudering te worden aangewakkerd door veranderingen in de structuur van chromatine, een epigenetische factor die verantwoordelijk is voor de vorming van chromosomen.
Voor anti-verouderingsonderzoekers zijn deze nieuwe bevindingen zeer verheffend en opwindend, omdat het manipuleren van moleculen die epigenetische factoren controleren veel eenvoudiger is dan het terugdraaien van DNA-mutaties. Het onderzoek toonde aan dat we de leeftijd van muizen nauwkeurig kunnen regelen. We kunnen het naar wens versnellen, vertragen of terugdraaien.
De publicatie toonde verder aan dat de zoogdiercellen van muizen een reservekopie van hun epigenetische informatie bewaren. Met behulp van drie genen die bekend staan als OSK, werd het epigenoom hersteld naar een jeugdige status met behulp van deze reservekopie.
Zou ICE en OSK gentherapie bij mensen werken?
Laboratoriummuizen hebben veel overeenkomsten met mensen op het gebied van genetica en fysiologie. Er zijn echter ook significante verschillen tussen de twee soorten waarmee rekening moet worden gehouden bij het interpreteren van de resultaten van preklinische onderzoeken.
Een belangrijk verschil is dat muizen een veel kortere levensduur hebben dan mensen, wat invloed kan hebben op de ontwikkeling en progressie van bepaalde ziekten. Daarnaast kunnen de grootte en de organisatie van bepaalde organen, zoals de hersenen, verschillen tussen de twee soorten.
Ondanks deze verschillen zijn veel van de cellulaire en moleculaire processen die bij muizen voorkomen ook aanwezig bij mensen, waardoor ze nuttige modellen zijn voor het bestuderen van menselijke ziekten. Omdat mensen en muizen op cellulair niveau veel op elkaar lijken (beide zijn zoogdiercellen), is het waarschijnlijk dat menselijke cellen ook reservekopieën van hun epigenoom hebben.
Voorwaarts bewegen
De ICE-methode is een belangrijke mijlpaal voor anti-verouderingsonderzoek. Toekomstige experimenten met het epigenoom van muizen zullen waarschijnlijk kosten- en tijdsefficiënter zijn, omdat ICE-muizen al na zes maanden "oud" worden in plaats van de gebruikelijke 1,5 tot 2 jaar.
Verdere experimenten moeten worden uitgevoerd om te bepalen hoe OSK gentherapie het opmerkelijke "verjongingsprogramma" induceert dat bij muizen werd waargenomen. Misschien kunnen er andere, efficiëntere manieren worden gevonden om de epigenetische back-up te herstellen.
De onderzoekers hopen dat deze publicatie wetenschappers niet alleen zal inspireren om verder te leren hoe we onze biologische leeftijd onder controle kunnen houden, maar ook om ziekten en aandoeningen te voorkomen die samenhangen met ouderdom, zoals diabetes type 2, neurodegeneratieve ziekten en hart- en vaatziekten (de nummer 1 doodsoorzaak in de meeste landen).
Een overtuigend menselijk onderzoek naar NMN-suppletie: lees verder dit veelbelovende onderzoek naar NMN.
longevity tips beste oefeningen voedingsdiëten gezonde levensstijl
De kunst om goed te leven, een leven dat niet alleen wordt afgemeten aan jaren, maar aan ervaringen, gezondheid en vreugde!
Delen:
