Den 12. januar 2023 blev en banebrydende undersøgelse offentliggjort, der ændrer den måde, vi tænker på aldring. Hvis du mener, at aldring er en uundgåelig evolutionær handling, og at titlen på denne side er skamløs clickbait, kan resuméet af denne nye publikation ændre dit perspektiv.

Denne banebrydende publikation er resultatet af forskellige eksperimenter, der er blevet udført i løbet af det seneste årti. Den repræsenterer en vigtig milepæl, der ændrer den måde, forskere designer studier af aldringsforskning på, og den kan også bidrage til udviklingen af ​​en ensartet tilgang til behandling af aldersrelaterede sygdomme .

Oversigt

Forfatterne af denne artikel brugte en veludformet, stemningsfuld metafor til at skitsere de vigtigste resultater i denne relativt komplekse publikation:

• Pattedyrs genom kan betragtes som vores biologiske hardware.
• Epigenomet kan betragtes som vores software. Det påvirker ikke hardwaren, men snarere den måde, vi bruger vores hardware på.
• Indtil nu troede vi, at et nedbrud i hardwaren (dvs. DNA-skade) var hovedårsagen til aldring.
• Resultaterne af denne undersøgelses eksperimenter tyder på det modsatte. Softwaren ser ud til at drive den biologiske aldringsproces.
• Forskerne beskadigede laboratoriemusenes software, samtidig med at de sikrede, at deres hardware forblev upåvirket. En accelereret aldringsproces blev observeret. En banebrydende opdagelse!

Men det bliver endnu bedre:

• Derudover brugte de genterapi til at genskabe musenes software til en tidligere, mere ungdommelig tilstand.
• De ved ikke, at det virkede, men det gjorde det, og det tyder på, at museceller har en sikkerhedskopi af deres software.
• Hvis deres software bliver ødelagt på grund af naturlige aldringsprocesser, kan vi blot genskabe deres ungdommelighed ved hjælp af cellens sikkerhedskopi.

Alt i alt er det spændende nyheder, da det er meget nemmere at reparere vores software end at reparere eller udskifte hardwaren.

Ordliste

For at få mest muligt ud af vores studieresumé nedenfor, anbefaler vi, at du gør dig bekendt med følgende termer:

Baggrund for undersøgelsen

Dette internationale studie med titlen "Tab af epigenetisk information som årsag til aldring hos pattedyr" var 13 år undervejs og blev endelig offentliggjort den 12. januar i Cell Journal. Det blev forfattet af et internationalt team, herunder David Sinclair, professor i genetik fra Harvard Medical School, som er kendt for sin banebrydende forskning i aldring og supplerer NMN med en daglig dosis på 1 gram. Publikationen beskriver adskillige eksperimenter, der er blevet udført for at identificere årsagerne til aldring på molekylært niveau.

Hvilke kosttilskud tager Dr. Sinclair? Læs hans rutine for lang levetid

Tidligere resultater og RCM-hypotesen

• Forskere har tidligere forbundet aldring med dobbeltstrengede DNA-brud, som sker i omkring 10 til 50 celler om dagen.
• I den seneste tid har der dog været spørgsmål om, hvorvidt DNA-mutationer rent faktisk er den primære årsag til aldring. Flere fund tyder på, at der kan være mere i historien.
  • Forskellige typer af ældre celler viste sig at have meget få mutationer, og nogle mus eller mennesker har ikke vist sig at ældes for tidligt.
  • Derudover indikerede resultaterne fra gærstudier fra 1997, at tab af epigenetisk information snarere end genetisk, potentielt kan forårsage aldring.
  • Efterfølgende blev epigenetiske ændringer også korreleret med aldring hos dyr såsom fluer, orme og nøgne muldvarperotter.

Dette førte Dr. Sinclair og hans team til at udvikle "RMC (Relocalization of Chromatin Modifiers)"-hypotesen.

RCM-hypotesen antager, at aldring i dyreceller er et resultat af tab af epigenetisk information og transkriptionelle netværk over tid. Den underliggende mekanisme, der forårsager dette, har udviklet sig til at co-regulere vores reaktion på cellulære skader som dobbeltstrenget DNA-brud (DSB'er).

Hvordan ICE tester RCM-hypotesen

For at teste denne hypotese udviklede forskerne metoder, der gjorde det muligt for dem først at nedbryde og derefter nulstille den epigenetiske information både in vitro (i celler) og in vivo (hos mus).

Det vigtigste eksperiment bestod i at lave midlertidige snit i laboratoriemusenes DNA. Disse brud var designet til at efterligne de lavgradige brud i kromosomer, der sker i vores celler og cellerne hos disse mus dagligt over tid som reaktion på eksponering for sollys, kemikalier, kosmiske stråler og andre miljøfaktorer.

Husk at de vil teste, hvordan epigenetiske ændringer påvirker aldring, så disse brud var designet til kun at ændre epigenomet, så de blev ikke udført inden for den kodende region af musenes DNA for at forhindre genmutationer (dvs. ikke-mutagene snit).

Den nyudviklede metode til disse bevidste kromosombrud blev kaldt ICE-systemet. Testpersonerne fik passende øgenavnet ICE-mus.

Så hvis RCM-hypotesen er korrekt, burde disse mutagene snit fremskynde den epigenetiske aldring af ICE-musene og også fremskynde andre aldersrelaterede karakteristika sammenlignet med deres nære slægtninge (kontrolgruppen, der ikke blev udsat for nogen snitsår).

Hvad skete der efter at musene havde lidt disse pauser?

I starten var deres adfærd, aktivitetsniveau og fødeindtag ikke anderledes sammenlignet med de negative kontrolgrupper. Efter at have lidt et brud, flyttede de epigenetiske faktorer blot deres fokus fra at regulere gener til at koordinere reparationerne i DNA-brudene. Efter bruddet var repareret, vendte de tilbage til deres gamle job med at regulere gener.

Efter 1 måned med ICE begyndte der dog at ske nogle ændringer. ICE-musene udviklede hårtab og mistede pigmenter på deres næse, ører, fødder og hale. Disse fysiologiske ændringer er typisk forbundet med midaldrende mus.

Efter 10 måneder tabte ICE-musene også kropsvægt, havde et lavere respiratorisk udvekslingsforhold og havde mindre bevægelse i den mørke fase. Alt dette er typiske karakteristika, der indikerer alderdom hos mus. Resultaterne under mikroskopet var i overensstemmelse med disse observationer: forskerne bemærkede, at de førnævnte epigenetiske faktorer ikke vendte tilbage til deres funktion efter reparation af DNA-brud. Dette resulterede i kaos og funktionsfejl i epigenomet.

Selvom vi allerede kan være ret sikre på, at ICE-musene faktisk ældedes hurtigere, gik forskerne et skridt videre og brugte et værktøj udviklet af deres laboratorium, som gjorde det muligt for dem at måle musenes biologiske alder. DNA-methyleringsuret kan bruges på celler, væv eller organismer. ICE-musenes biologiske alder var signifikant højere sammenlignet med de ubehandlede negative kontrolgrupper.

Kort sagt viste eksperimentet, at det ikke-mutagene DNA går i stykker hos mus, hvilket imiterer DNA-brud i hverdagen:

• Fremskynde aldring som indikeret af fysiologiske ændringer, såsom hårtab, tab af pigmentering, lavere kropsvægt, lavere bevægelse i mørke faser og et lavere RER (respiratorisk udvekslingsforhold).
• Fremskyndet aldring som defineret af DNA-methyleringsuret, der måler alder biologisk og ikke kronologisk.
• Påvirkede det epigenetiske landskab negativt, da epigenetiske faktorer ikke vendte tilbage til DNA-regulering efter regulering af reparationer af inducerede DNA-brud.

Disse resultater understøtter antagelserne i RCM-hypotesen.

billede fra CellPress

Foryngelse af ICE-mus

På dette tidspunkt kunne forskerne dog endnu ikke være sikre på, at DNA-mutationer ikke forårsagede disse effekter. For at udelukke denne mulighed måtte de nulstille epigenomet i både in vivo- og in vitro-forsøg.

For at udføre denne "genterapi" for at genoprette epigenomet, administrerede de tre gener kendt som Oct4, Sox2 og Klf4. Trioen kaldes OSK. Disse gener aktiveres normalt under embryonal udvikling og er naturligt til stede i stamceller. De hjælper modne celler med at vende tilbage til en mere ungdommelig tilstand.

Sjov kendsgerning: I 2020 var Sinclairs laboratorium i stand til at genoprette synet hos blinde mus ved hjælp af disse tre gener.

Resultaterne af denne genterapi

ICE-musenes væv og organer blev med succes gendannet til en tidligere tilstand, der er forbundet med ungdommelighed. Vi ved endnu ikke, hvordan OSK-baseret genterapi opnår dette, men alt, hvad vi ved, er, at det virker. Vi ved også, at en sikkerhedskopi er nødvendig for at gendanne data. Da sikkerhedskopien ikke kan være inde i OSK-generne, skal den være i ICE-musenes pattedyrceller. Med andre ord: Musenes celler indeholder en potentiel ungdomskilde, og vi fandt en måde at udnytte den på!

Takeaways

Forskerens omfattende eksperimenter bekræfter, at hovedårsagen til aldring ikke er DNA-ændringer. I stedet synes aldring at være drevet af ændringer i strukturen af ​​kromatin, som er en epigenetisk faktor, der er ansvarlig for dannelsen af ​​kromosomer.

For anti-aging forskere er disse nye fund ekstremt opløftende og spændende, fordi manipulationen af ​​molekyler, der kontrollerer epigenetiske faktorer, er meget nemmere end at vende DNA-mutationer. Undersøgelsen viste, at vi præcist kunne kontrollere mus' alder. Vi kan fremskynde, bremse eller vende den, som vi ønsker.

Publikationen viste yderligere, at pattedyrceller hos mus gemmer en sikkerhedskopi af deres epigenetiske information. Ved hjælp af tre gener kendt som OSK blev epigenomet gendannet til en ungdommelig status ved hjælp af denne sikkerhedskopi.

Ville ICE- og OSK-genterapi virke på mennesker?

Laboratoriemus deler mange ligheder med mennesker med hensyn til genetik og fysiologi. Der er dog også betydelige forskelle mellem de to arter, som skal tages i betragtning ved fortolkning af resultaterne af prækliniske studier.

En væsentlig forskel er, at mus har en meget kortere levetid end mennesker, hvilket kan påvirke udviklingen og progressionen af ​​visse sygdomme. Derudover kan størrelsen og organiseringen af ​​visse organer, såsom hjernen, være forskellig mellem de to arter.

Trods disse forskelle er mange af de cellulære og molekylære processer, der forekommer hos mus, også til stede hos mennesker, hvilket gør dem til nyttige modeller til at studere menneskelige sygdomme. Da mennesker og mus er meget ens på celleniveau (begge er pattedyrceller), er det sandsynligt, at menneskelige celler også har sikkerhedskopier af deres epigenom.

Fremadrettet

ICE-metoden er en vigtig milepæl inden for anti-aging forskning. Fremtidige eksperimenter med mus' epigenom vil sandsynligvis være mere omkostnings- og tidseffektive, da ICE-mus når "alderdommen" efter kun seks måneder i stedet for de sædvanlige 1,5 til 2 år.

Yderligere eksperimenter bør udføres for at bestemme, hvordan OSK-genterapi inducerer det bemærkelsesværdige "foryngelsesprogram", der observeres hos mus. Måske kan andre, mere effektive måder at genoprette den epigenetiske backup på identificeres.

Forskerne håber, at denne publikation ikke blot vil inspirere forskere til yderligere at lære, hvordan man kontrollerer vores biologiske alder, men også til at forebygge sygdomme og tilstande forbundet med moden alder, såsom type 2-diabetes, neurodegenerative sygdomme og hjerte-kar-sygdomme (den største dræber i de fleste lande).

Et overbevisende forsøg på mennesker med NMN-tilskud: fortsæt med at læse dette lovende studie om NMN.