Une étude de 13 ans identifie la « fontaine de jouvence » grâce à la thérapie génique

Résumé

Les auteurs de cet article ont utilisé une métaphore bien construite et évocatrice pour exposer les principales conclusions de cette publication relativement complexe :

• Le génome des mammifères peut être considéré comme notre « matériel » biologique.
• On peut considérer l'épigénome comme notre logiciel. Il n'a pas d'incidence sur le matériel, mais influence plutôt la manière dont nous utilisons ce dernier.
• Jusqu'à présent, nous pensions qu'une dégradation du matériel génétique (c'est-à-dire des lésions de l'ADN) était la principale cause du vieillissement.
• Les résultats des expériences menées dans le cadre de cette étude suggèrent le contraire. Le logiciel semble en effet régir le processus de vieillissement biologique.
• Les chercheurs ont altéré le « logiciel » des souris de laboratoire tout en veillant à ce que leur « matériel » ne soit pas affecté. Un processus de vieillissement accéléré a été observé. Une découverte révolutionnaire !

Mais ce n’est pas tout :

• De plus, ils thérapie génique utilisée afin de ramener le « logiciel » des souris à un état antérieur, plus « jeune ».
• Ils ne le savent pas, mais cela a fonctionné, ce qui suggère que les cellules des souris conservent une copie de sauvegarde de leur logiciel.
• Si leur logiciel venait à être endommagé en raison des processus naturels de vieillissement, nous pourrions simplement leur redonner leur jeunesse à l'aide de la copie de sauvegarde de la cellule.

Dans l'ensemble, c'est une bonne nouvelle, car il est bien plus facile de corriger nos logiciels que de réparer ou de remplacer le matériel.

Glossaire

Pour tirer le meilleur parti de notre synthèse de l'étude présentée ci-dessous, nous vous recommandons de vous familiariser avec les termes suivants :

Contexte de l'étude

Ceci étude internationale, intitulé « La perte d’informations épigénétiques comme cause du vieillissement chez les mammifères », a nécessité 13 ans de travaux et a finalement été publié le 12 janvier dans la revue *Cell*. Il a été rédigé par une équipe internationale, dont fait partie David Sinclair, professeur de génétique à la Harvard Medical School, réputé pour ses recherches novatrices sur le vieillissement et qui prend quotidiennement 1 gramme de NMN, un complément alimentaire. Cette publication détaille de nombreuses expériences menées afin d’identifier les causes du vieillissement au niveau moléculaire.

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Conclusions antérieures et hypothèse RCM

• Des chercheurs ont déjà établi un lien entre le vieillissement et les cassures de l'ADN double brin, qui surviennent dans environ 10 à 50 cellules par jour.
• Ces derniers temps, cependant, des questions se posent sur le rôle des mutations de l'ADN dans le vieillissement. De nombreuses découvertes suggèrent que la réalité pourrait être plus complexe.
  • On a constaté que divers types de cellules plus anciennes présentaient très peu de mutations, et on n'a observé aucun cas de vieillissement prématuré chez certaines souris ou certaines personnes.
  • Par ailleurs, les résultats d'études menées sur la levure en 1997 ont montré que la perte d'informations épigénétiques, plutôt que génétiques, pourrait être à l'origine du vieillissement.
  • Par la suite, des modifications épigénétiques ont également été associées au vieillissement chez des animaux tels que les mouches, les vers et les rats-taupes nus.

C'est ce qui a conduit le Dr Sinclair et son équipe à formuler l“« hypothèse RMC (Relocalisation des modificateurs de la chromatine) ».

L'hypothèse RCM part du principe que le vieillissement des cellules animales résulte de la perte, au fil du temps, d'informations épigénétiques et de réseaux transcriptionnels. Le mécanisme sous-jacent à l'origine de ce phénomène a évolué pour réguler conjointement notre réponse aux dommages cellulaires, tels que les cassures double brin de l'ADN (DSB).

Comment l'ICE teste l'hypothèse du RCM

Pour tester cette hypothèse, les chercheurs ont mis au point des méthodes leur permettant d'abord de dégrader, puis de réinitialiser l'information épigénétique, tant in vitro (dans des cellules) qu'in vivo (chez des souris).

L'expérience la plus importante consistait à créer des cassures temporaires dans l'ADN des souris de laboratoire. Ces cassures étaient conçues pour imiter les cassures mineures des chromosomes qui surviennent quotidiennement, au fil du temps, dans nos cellules et dans celles de ces souris, en réponse à l'exposition au soleil, aux produits chimiques, aux rayons cosmiques et à d'autres facteurs environnementaux.

N'oubliez pas qu'ils veulent étudier l'influence des modifications épigénétiques sur le vieillissement ; ces coupures ont donc été conçues pour n'altérer que l'épigénome. Elles n'ont ainsi pas été réalisées dans la région codante de l'ADN des souris afin d'éviter toute mutation génétique (c'est-à-dire des coupures non mutagènes).

La nouvelle méthode mise au point pour provoquer ces cassures chromosomiques intentionnelles a été baptisée « système ICE ». Les sujets testés ont été surnommés, à juste titre, « souris ICE ».

Ainsi, si l'hypothèse RCM est correcte, ces coupures mutagènes devraient accélérer le vieillissement épigénétique des souris ICE et également accélérer l'apparition d'autres caractéristiques liées à l'âge par rapport à leurs proches parents (le groupe témoin qui n'a subi aucune coupure).

Que s'est-il passé après que les souris ont subi ces fractures ?

Au début, leur comportement, leur niveau d'activité et leur consommation de nourriture étaient les mêmes que ceux des témoins négatifs. Après une cassure, les facteurs épigénétiques ont changé de rôle : ils sont passés de la régulation des gènes à la coordination de la réparation des cassures d'ADN. Une fois la cassure réparée, ils ont repris leur rôle initial de régulation des gènes.

Cependant, après un mois de traitement par ICE, certains changements ont commencé à apparaître. Les souris traitées par ICE ont présenté une perte de poils et une dépigmentation au niveau du nez, des oreilles, des pattes et de la queue. Ces changements physiologiques sont généralement observés chez les souris d'âge mûr.

Au bout de 10 mois, les souris ICE avaient aussi perdu du poids. Elles présentaient un rapport d'échange respiratoire plus faible et bougeaient moins pendant la phase d'obscurité. Ces signes sont typiques du vieillissement chez la souris. Les observations au microscope confirmaient ces résultats : les chercheurs ont vu que les facteurs épigénétiques ne reprenaient pas leur rôle normal après la réparation des cassures de l'ADN. Cela a créé un désordre et un dysfonctionnement dans l'épigénome.

Même si nous pouvons déjà affirmer avec quasi-certitude que les souris ICE ont effectivement vieilli plus rapidement, les chercheurs sont allés plus loin et ont utilisé un outil mis au point par leur laboratoire, qui leur a permis de mesurer l’âge biologique de ces souris. L’horloge de méthylation de l’ADN peut être appliquée à des cellules, des tissus ou des organismes. L’âge biologique des souris ICE s’est révélé significativement plus élevé que celui des témoins négatifs non traités.

En résumé, l'expérience a montré que les cassures d'ADN non mutagènes chez la souris imitent celles qui surviennent dans la vie quotidienne :

• Accélérer le vieillissement, comme le montrent des changements physiques tels que la chute des cheveux, la perte de pigmentation, la perte de poids, moins d'activité pendant l'obscurité et une baisse du RER (rapport d'échange respiratoire).
• Un vieillissement accéléré, tel que défini par l'horloge de méthylation de l'ADN, qui mesure l'âge biologique et non l'âge chronologique.
• Cela a eu un impact négatif sur le paysage épigénétique lorsque les facteurs épigénétiques ne sont pas revenus à la régulation de l'ADN après avoir régulé la réparation des cassures induites de l'ADN.

Ces résultats corroborent les hypothèses formulées dans le cadre de l'hypothèse RCM.

image tirée de CellPress

Rajeunissement des souris ICE

Toutefois, à ce stade, les chercheurs ne pouvaient pas encore affirmer avec certitude que ces effets n'étaient pas dus à des mutations de l'ADN. Pour écarter cette possibilité, ils ont dû réinitialiser l'épigénome dans des expériences menées aussi bien in vivo qu'in vitro.

Pour mettre en œuvre cette “ thérapie génique ” visant à restaurer l’épigénome, ils ont introduit trois gènes appelés Oct4, Sox2 et Klf4. Ce trio est désigné sous le nom d’OSK. Ces gènes sont normalement activés au cours du développement embryonnaire et sont naturellement présents dans les cellules souches. Ils aident les cellules matures à retrouver un état plus jeune.

Anecdote : En 2020, le laboratoire de Sinclair a réussi à restaurer la vision chez des souris de laboratoire aveugles grâce à ces trois gènes

Les résultats de cette thérapie génique

Les tissus et les organes des souris ICE ont été ramenés avec succès à un état antérieur associé à la jeunesse.  Nous ne savons pas encore comment la thérapie génique basée sur les gènes OSK y parvient, mais tout ce que nous savons, c’est qu’elle fonctionne. Nous savons également qu’une sauvegarde est nécessaire pour restaurer les données. Comme cette sauvegarde ne peut pas se trouver à l’intérieur des gènes OSK, elle doit se situer au sein des cellules mammifères des souris ICE. En d’autres termes : les cellules de ces souris renferment une source potentielle de jeunesse, et nous avons trouvé le moyen d’y puiser !

Les points à retenir

Les nombreuses séries d'expériences menées par ce chercheur confirment que la principale cause du vieillissement ne réside pas dans les modifications de l'ADN. Le vieillissement semble plutôt être favorisé par des modifications de la structure de la chromatine, un facteur épigénétique responsable de la formation des chromosomes.

Pour les chercheurs spécialisés dans la lutte contre le vieillissement, ces nouvelles découvertes sont extrêmement encourageantes et passionnantes, car il est bien plus facile de manipuler les molécules qui contrôlent les facteurs épigénétiques que d’inverser les mutations de l’ADN. L’étude a démontré que nous pouvions contrôler avec précision l’âge des souris. Nous pouvons l’accélérer, le ralentir ou l’inverser à notre guise.

Cette étude a aussi montré que les cellules de souris gardent une copie de sécurité de leurs informations épigénétiques. Grâce à trois gènes appelés OSK, l’épigénome a été ramené à un état juvénile en utilisant cette copie.

La thérapie génique ICE et OSK serait-elle efficace chez l'être humain ?

Les souris de laboratoire présentent de nombreuses similitudes avec les humains sur le plan génétique et physiologique. Cependant, il existe également des différences significatives entre ces deux espèces, dont il convient de tenir compte lors de l'interprétation des résultats des études précliniques.

Une des principales différences est que les souris vivent beaucoup moins longtemps que les humains, ce qui peut influencer le développement et l'évolution de certaines maladies. De plus, la taille et l'organisation de certains organes, comme le cerveau, peuvent varier d'une espèce à l'autre.

Malgré ces différences, beaucoup de processus cellulaires et moléculaires observés chez la souris existent aussi chez l'être humain, ce qui en fait des modèles utiles pour étudier les maladies humaines. Comme l'être humain et la souris sont très similaires au niveau cellulaire (ce sont dans les deux cas des cellules mammifères), il est probable que les cellules humaines possèdent elles aussi des copies de sauvegarde de leur épigénome.

Aller de l'avant

La méthode ICE est une étape importante pour la recherche sur le vieillissement. Les futures expériences sur l'épigénome des souris devraient être plus économiques et plus rapides, car les souris ICE deviennent “ âgées ” au bout de seulement six mois, au lieu de 1,5 à 2 ans habituellement.

D'autres expériences devraient être menées pour comprendre comment la thérapie génique OSK déclenche le remarquable “ programme de rajeunissement ” observé chez la souris. Il serait peut-être possible d'identifier d'autres moyens, plus efficaces, de rétablir la « sauvegarde épigénétique ».

Les chercheurs espèrent que cette publication incitera non seulement les scientifiques à approfondir leurs connaissances sur la manière de contrôler notre âge biologique, mais aussi à prévenir les maladies et affections liées à l'âge avancé, telles que le diabète de type 2, les maladies neurodégénératives et les maladies cardiovasculaires (la première cause de mortalité dans la plupart des pays).

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