Eine 13-jährige Studie identifiziert mithilfe von Gentherapie den Jungbrunnen

Zusammenfassung

Die Autoren dieses Artikels haben eine gut durchdachte, anschauliche Metapher verwendet, um zu skizzieren, die wichtigsten Ergebnisse dieser relativ komplexen Veröffentlichung:

• Das Genom von Säugetieren kann als unsere biologische Hardware betrachtet werden.
• Das Epigenom kannst du dir wie unsere Software vorstellen. Es verändert nicht die Hardware, sondern beeinflusst, wie wir unsere Hardware nutzen.
• Bisher dachten wir, dass ein Versagen der Hardware (d. h. DNA-Schäden) die Hauptursache für das Altern ist.
• Die Ergebnisse der Experimente dieser Studie deuten auf das Gegenteil hin. Die Software scheint den biologischen Alterungsprozess voranzutreiben.
• Die Forscher haben die Software der Labormäuse manipuliert, während sie dafür sorgten, dass ihre Hardware unberührt blieb. Dabei wurde ein beschleunigter Alterungsprozess beobachtet. Eine bahnbrechende Entdeckung!

Aber es wird noch besser:

• Außerdem haben sie angewandte Gentherapie um die Software der Mäuse in einen früheren, jugendlicheren Zustand zurückzuversetzen.
• Sie wissen nicht, dass es geklappt hat, aber es hat geklappt. Das deutet darauf hin, dass die Zellen von Mäusen eine Sicherungskopie ihrer Software speichern.
• Wenn deine Software durch natürliche Alterungsprozesse beschädigt wird, können wir deine Jugendlichkeit einfach mit der Sicherungskopie der Zelle wiederherstellen.

Das ist insgesamt gute Nachricht, denn es ist viel einfacher, unsere Software zu reparieren, als die Hardware zu reparieren oder auszutauschen.

Glossar

Um den größtmöglichen Nutzen aus unserer weiter unten stehenden Zusammenfassung der Studie zu ziehen, empfehlen wir dir, dich mit den folgenden Begriffen vertraut zu machen:

Hintergrund der Studie

Dies internationale Studie, mit dem Titel „Der Verlust epigenetischer Informationen als Ursache für das Altern bei Säugetieren“, entstand über einen Zeitraum von 13 Jahren und wurde schließlich am 12. Januar in der Fachzeitschrift „Cell“ veröffentlicht. Verfasst wurde sie von einem internationalen Team, darunter David Sinclair, Professor für Genetik an der Harvard Medical School, der für seine Forschung zum Thema Altern bekannt ist und täglich 1 Gramm NMN als Supplement einnimmt. Die Veröffentlichung beschreibt zahlreiche Experimente, die durchgeführt wurden, um die Ursachen des Alterns auf molekularer Ebene zu identifizieren.

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Bisherige Erkenntnisse und die RCM-Hypothese

• Forscher haben schon vorher einen Zusammenhang zwischen dem Altern und doppelsträngigen DNA-Brüchen gefunden, die jeden Tag in etwa 10 bis 50 Zellen auftreten.
• In letzter Zeit wurden jedoch Zweifel laut, ob DNA-Mutationen tatsächlich der Hauptgrund für das Altern sind. Mehrere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass vielleicht noch mehr dahintersteckt.
  • Es wurde festgestellt, dass verschiedene Arten älterer Zellen nur sehr wenige Mutationen aufweisen, und bei manchen Mäusen oder Menschen wurde kein vorzeitiges Altern festgestellt.
  • Außerdem deuteten die Ergebnisse von Hefeuntersuchungen aus dem Jahr 1997 darauf hin, dass möglicherweise eher der Verlust epigenetischer Informationen als der genetischer Informationen das Altern verursachen könnte.
  • In der Folge wurden epigenetische Veränderungen auch bei Tieren wie Fliegen, Würmern und Nacktmullen mit dem Altern in Verbindung gebracht.

Das veranlasste Dr. Sinclair und sein Team dazu, die “RMC-Hypothese (Relokalisierung von Chromatin-Modifikatoren)“ zu entwickeln.

Die RCM-Hypothese geht davon aus, dass das Altern in tierischen Zellen durch den allmählichen Verlust epigenetischer Informationen und transkriptioneller Netzwerke entsteht. Der zugrunde liegende Mechanismus, der dafür verantwortlich ist, hat sich entwickelt, um unsere Reaktion auf Zellschäden wie doppelsträngige DNA-Brüche (DSBs) mitzuregulieren.

Wie ICE die RCM-Hypothese überprüft

Um diese Hypothese zu überprüfen, entwickelten die Forscher Methoden, mit denen sie die epigenetischen Informationen zunächst abbauen und dann zurücksetzen konnten – sowohl in vitro (in Zellen) als auch in vivo (in Mäusen).

Das wichtigste Experiment bestand darin, vorübergehende Brüche in der DNA der Labormäuse zu erzeugen. Diese Brüche sollten die geringfügigen Chromosomenbrüche nachahmen, die in unseren Zellen und den Zellen dieser Mäuse im Laufe der Zeit täglich als Reaktion auf Sonneneinstrahlung, Chemikalien, kosmische Strahlung und andere Umweltfaktoren auftreten.

Denk daran, dass sie untersuchen wollen, wie sich epigenetische Veränderungen auf den Alterungsprozess auswirken. Deshalb wurden diese Schnitte so geplant, dass sie nur das Epigenom verändern. Sie wurden nicht in der kodierenden Region der DNA der Mäuse gesetzt, um Genmutationen zu vermeiden (d. h. nicht-mutagene Schnitte).

Die neu entwickelte Methode für diese gezielten Chromosomenbrüche wurde als ICE-System bezeichnet. Die Versuchstiere erhielten passenderweise den Spitznamen „ICE-Mäuse“.

Wenn die RCM-Hypothese stimmt, sollten diese mutagenen Schnitte die epigenetische Alterung der ICE-Mäuse beschleunigen und auch andere altersbedingte Merkmale im Vergleich zu ihren nahen Verwandten (der Kontrollgruppe ohne Schnitte) schneller machen.

Was passierte, nachdem sich die Mäuse diese Brüche zugezogen hatten?

Zunächst unterschieden sich ihr Verhalten, ihr Aktivitätsniveau und ihre Nahrungsaufnahme nicht von denen der Negativkontrollen. Nach dem Auftreten eines Bruchs verlagerten die epigenetischen Faktoren ihren Schwerpunkt einfach von der Genregulation auf die Koordination der Reparatur der DNA-Brüche. Nachdem der Bruch repariert war, kehrten sie zu ihrer ursprünglichen Aufgabe, der Genregulation, zurück.

Nach einem Monat ICE zeigten sich jedoch erste Veränderungen. Die ICE-Mäuse litten unter Haarausfall und verloren Pigmente an Nase, Ohren, Pfoten und Schwanz. Diese physiologischen Veränderungen treten typischerweise bei Mäusen mittleren Alters auf.

Nach 10 Monaten hatten die ICE-Mäuse zudem an Körpergewicht verloren, wiesen ein niedrigeres respiratorisches Austauschverhältnis auf und bewegten sich in der Dunkelphase weniger. All dies sind typische Merkmale, die bei Mäusen auf hohes Alter hindeuten. Die mikroskopischen Befunde stimmten mit diesen Beobachtungen überein: Die Forscher stellten fest, dass die oben genannten epigenetischen Faktoren nach der Reparatur von DNA-Brüchen nicht wieder ihre normale Funktion aufnahmen. Dies führte zu Chaos und Fehlfunktionen im Epigenom.

Wir können uns schon ziemlich sicher sein, dass die ICE-Mäuse tatsächlich schneller gealtert sind. Die Forschenden gingen trotzdem noch einen Schritt weiter und nutzten ein Verfahren aus ihrem Labor, mit dem sie das biologische Alter der Mäuse messen konnten. Die DNA-Methylierungsuhr lässt sich bei Zellen, Geweben oder ganzen Organismen anwenden. Das biologische Alter der ICE-Mäuse lag im Vergleich zu den unbehandelten Negativkontrollen deutlich höher.

Kurz gesagt: Das Experiment hat gezeigt, dass die nicht-mutagenen DNA-Brüche bei Mäusen Alltag-DNA-Brüche nachahmen:

• Beschleunigt den Alterungsprozess, was sich in körperlichen Veränderungen wie Haarausfall, Pigmentverlust, geringerem Körpergewicht, weniger Bewegung in der Dunkelphase und einem niedrigeren RER (Atemquotient) zeigt.
• Beschleunigte Alterung, gemessen mit der DNA-Methylierungsuhr, die das biologische Alter und nicht das chronologische Alter angibt.
• Die epigenetische Landschaft wurde negativ beeinflusst, als die epigenetischen Faktoren nach der Regulierung der Reparatur induzierter DNA-Brüche nicht wieder in die DNA-Regulierung zurückkehrten.

Diese Ergebnisse stützen die Annahmen der RCM-Hypothese.

Bild von CellPress

Verjüngung von ICE-Mäusen

Zu diesem Zeitpunkt konnten die Forscher jedoch noch nicht sicher sagen, dass diese Effekte nicht durch DNA-Mutationen verursacht wurden. Um diese Möglichkeit auszuschließen, mussten sie das Epigenom sowohl in In-vivo- als auch in In-vitro-Experimenten zurücksetzen.

Um diese “Gentherapie” zur Wiederherstellung des Epigenoms durchzuführen, haben sie drei Gene verabreicht, die als Oct4, Sox2 und Klf4 bekannt sind. Das Trio wird als OSK bezeichnet. Diese Gene werden normalerweise während der Embryonalentwicklung aktiviert und kommen von Natur aus in Stammzellen vor. Sie helfen reifen Zellen dabei, in einen jugendlicheren Zustand zurückzukehren.

Wissenswertes: Im Jahr 2020 hat Sinclairs Labor konnte mithilfe dieser drei Gene das Sehvermögen bei blinden Labormäusen wiederherstellen

Die Ergebnisse dieser Gentherapie

Wir versetzten das Gewebe und die Organe der ICE-Mäuse erfolgreich in einen früheren, jugendlichen Zustand zurück.  Wir wissen noch nicht, wie die OSK-basierte Gentherapie das bewirkt, aber wir wissen, dass sie wirkt. Wir wissen auch, dass man zur Wiederherstellung von Daten eine Sicherungskopie braucht. Da diese Sicherungskopie nicht in den OSK-Genen liegen kann, muss sie in den Säugetierzellen der ICE-Mäuse liegen. Mit anderen Worten: Die Zellen der Mäuse enthalten ein mögliches Mittel zur Verjüngung, und wir haben einen Weg gefunden, es zu nutzen!

Die wichtigsten Punkte im Überblick

Die umfangreichen Versuchsreihen des Forschers bestätigen, dass die Hauptursache des Alterns nicht in Veränderungen der DNA liegt. Vielmehr scheint das Altern durch Veränderungen in der Struktur des Chromatins vorangetrieben zu werden, einem epigenetischen Faktor, der für die Bildung der Chromosomen verantwortlich ist.

Für Anti-Aging-Forscher sind diese neuen Erkenntnisse sehr ermutigend und spannend, denn die Manipulation von Molekülen, die epigenetische Faktoren steuern, ist viel einfacher als die Umkehrung von DNA-Mutationen. Die Studie hat gezeigt, dass wir das Alter von Mäusen präzise steuern können. Wir können es beschleunigen, verlangsamen oder nach Belieben umkehren.

Die Veröffentlichung zeigte außerdem, dass die Säugetierzellen von Mäusen eine Sicherungskopie ihrer epigenetischen Informationen speichern. Anhand von drei Genen, die als OSK bekannt sind, wurde das Epigenom mithilfe dieser Sicherungskopie in einen jugendlichen Zustand zurückversetzt.

Würden die Gentherapien ICE und OSK beim Menschen funktionieren?

Labormäuse sind uns genetisch und physiologisch sehr ähnlich. Es gibt aber auch wichtige Unterschiede zwischen den beiden Arten. Du musst sie bei der Auslegung der Ergebnisse vorklinischer Studien beachten.

Ein wesentlicher Unterschied ist, dass Mäuse viel kürzer leben als Menschen. Das kann die Entstehung und den Verlauf bestimmter Krankheiten beeinflussen. Außerdem können Größe und Aufbau einiger Organe, zum Beispiel des Gehirns, bei den beiden Arten unterschiedlich sein.

Trotz dieser Unterschiede laufen viele zellulare und molekulare Prozesse, die bei Mäusen ablaufen, auch beim Menschen ab. Deshalb eignen sich Mäuse gut, um menschliche Krankheiten zu untersuchen. Menschen und Mäuse sind auf zellulärer Ebene sehr ähnlich (beide haben Säugetierzellen). Darum ist es wahrscheinlich, dass auch menschliche Zellen Sicherungskopien ihres Epigenoms haben.

Vorwärtsgehen

Die ICE-Methode ist ein wichtiger Meilenstein für die Anti-Aging-Forschung. Zukünftige Experimente zum Epigenom von Mäusen werden wahrscheinlich kostengünstiger und zeitsparender sein, da ICE-Mäuse bereits nach sechs Monaten ins “Alter” kommen, statt erst nach den üblichen 1,5 bis 2 Jahren.

Es sollten weitere Experimente durchgeführt werden, um herauszufinden, wie die OSK-Gentherapie das bemerkenswerte “Verjüngungsprogramm” auslöst, das bei Mäusen beobachtet wurde. Vielleicht lassen sich andere, effizientere Wege finden, um das epigenetische Backup wiederherzustellen.

Die Forscher hoffen, dass diese Veröffentlichung Wissenschaftler nicht nur dazu anregen wird, mehr darüber zu erfahren, wie man unser biologisches Alter steuern kann, sondern auch dazu, Krankheiten und Beschwerden im Zusammenhang mit dem fortgeschrittenen Alter vorzubeugen, wie zum Beispiel Typ-2-Diabetes, neurodegenerative Erkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (die in den meisten Ländern die häufigste Todesursache sind).

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