Am 12. Januar 2023 wurde eine bahnbrechende Studie veröffentlicht, die unser Verständnis vom Altern grundlegend verändert. Falls Sie Altern für einen unvermeidlichen evolutionären Prozess halten und den Titel dieser Seite für reißerische Schlagzeilen halte, könnte die Zusammenfassung dieser neuen Publikation Ihre Sichtweise ändern.

Diese bahnbrechende Publikation ist das Ergebnis verschiedener Experimente, die im Laufe des letzten Jahrzehnts durchgeführt wurden. Sie stellt einen wichtigen Meilenstein dar, der die Art und Weise verändert, wie Wissenschaftler Studien zur Alternsforschung konzipieren, und kann auch zur Entwicklung eines einheitlichen Ansatzes zur Behandlung altersbedingter Erkrankungen beitragen.

Zusammenfassung

Die Autoren dieses Beitrags verwendeten eine treffende, anschauliche Metapher, um die wichtigsten Ergebnisse dieser relativ komplexen Publikation zu verdeutlichen:

• Das Genom von Säugetieren kann als unsere biologische Hardware betrachtet werden.
• Man kann sich das Epigenom als unsere Software vorstellen. Es beeinflusst nicht die Hardware selbst, sondern vielmehr die Art und Weise, wie wir unsere Hardware nutzen.
• Bislang gingen wir davon aus, dass ein Hardwaredefekt (d. h. eine Schädigung der DNA) die Hauptursache für das Altern ist.
• Die Ergebnisse der Experimente dieser Studie deuten auf das Gegenteil hin. Die Software scheint den biologischen Alterungsprozess zu beschleunigen.
• Die Forscher manipulierten die „Software“ der Labormäuse, während deren „Hardware“ unversehrt blieb. Es wurde ein beschleunigter Alterungsprozess beobachtet. Eine bahnbrechende Entdeckung!

Aber es kommt noch besser:

• Darüber hinaus nutzten sie eine Gentherapie, um die genetische Ausstattung der Mäuse in einen früheren, jugendlicheren Zustand zurückzuversetzen.
• Sie wissen nicht, dass es funktioniert hat, aber es hat funktioniert, und das deutet darauf hin, dass die Zellen von Mäusen eine Sicherungskopie ihrer Software speichern.
• Wenn ihre Software aufgrund natürlicher Alterungsprozesse beschädigt wird, können wir ihre Jugendlichkeit einfach mithilfe der Sicherungskopie der Zelle wiederherstellen.

Insgesamt sind das aufregende Neuigkeiten, da die Behebung von Softwareproblemen viel einfacher ist als die Reparatur oder der Austausch der Hardware.

Glossar

Um den größtmöglichen Nutzen aus unserer weiter unten stehenden Studienzusammenfassung zu ziehen, empfehlen wir Ihnen, sich mit den folgenden Begriffen vertraut zu machen:

Hintergrund der Studie

Diese internationale Studie mit dem Titel „Verlust epigenetischer Information als Ursache der Alterung bei Säugetieren“ wurde nach 13 Jahren Forschungsarbeit am 12. Januar im Fachjournal „Cell“ veröffentlicht. Sie wurde von einem internationalen Team verfasst, darunter David Sinclair, Professor für Genetik an der Harvard Medical School, der für seine bahnbrechende Alterungsforschung bekannt ist und täglich ein Gramm NMN einnimmt. Die Publikation beschreibt zahlreiche Experimente, die durchgeführt wurden, um die Ursachen der Alterung auf molekularer Ebene zu identifizieren.

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Bisherige Ergebnisse und die RCM-Hypothese

• Forscher haben bereits zuvor einen Zusammenhang zwischen Alterung und Doppelstrangbrüchen in der DNA hergestellt, die in etwa 10 bis 50 Zellen pro Tag auftreten.
• In jüngster Zeit kamen jedoch Zweifel auf, ob DNA-Mutationen tatsächlich die Hauptursache des Alterns sind. Mehrere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die Zusammenhänge komplexer sein könnten.
  • Es wurde festgestellt, dass verschiedene Arten älterer Zellen nur sehr wenige Mutationen aufweisen, und bei einigen Mäusen oder Menschen wurde keine vorzeitige Alterung beobachtet.
  • Darüber hinaus deuteten die Ergebnisse von Hefestudien aus dem Jahr 1997 darauf hin, dass der Verlust epigenetischer Informationen, und nicht genetischer Informationen, möglicherweise die Ursache für das Altern ist.
  • In der Folge wurden epigenetische Veränderungen auch mit dem Alterungsprozess bei Tieren wie Fliegen, Würmern und Nacktmullen in Zusammenhang gebracht.

Dies veranlasste Dr. Sinclair und sein Team zur Aufstellung der „RMC (Relocalization of Chromatin Modifiers)“-Hypothese.

Die RCM-Hypothese geht davon aus, dass die Alterung tierischer Zellen auf den Verlust epigenetischer Informationen und transkriptioneller Netzwerke im Laufe der Zeit zurückzuführen ist. Der zugrundeliegende Mechanismus hat sich entwickelt, um unsere Reaktion auf zelluläre Schäden wie Doppelstrangbrüche der DNA (DSBs) mitzuregulieren.

Wie ICE die RCM-Hypothese testet

Um diese Hypothese zu testen, entwickelten die Forscher Methoden, die es ihnen ermöglichten, die epigenetische Information zunächst sowohl in vitro (in Zellen) als auch in vivo (in Mäusen) abzubauen und dann zurückzusetzen.

Das wichtigste Experiment bestand darin, temporäre Schnitte in der DNA der Labormäuse zu erzeugen. Diese Brüche sollten die geringfügigen Chromosomenbrüche nachahmen, die in unseren Zellen und den Zellen dieser Mäuse täglich im Laufe der Zeit als Reaktion auf Sonnenlicht, Chemikalien, kosmische Strahlung und andere Umweltfaktoren auftreten.

Denken Sie daran, dass sie testen wollen, wie sich epigenetische Veränderungen auf das Altern auswirken. Daher wurden diese Eingriffe so konzipiert, dass sie nur das Epigenom verändern. Sie wurden also nicht innerhalb der codierenden Region der DNA der Mäuse durchgeführt, um Genmutationen zu verhindern (d. h. nicht-mutagene Schnitte).

Die neu entwickelte Methode zur Erzeugung dieser gezielten Chromosomenbrüche wurde ICE-System genannt. Die Versuchstiere erhielten den passenden Spitznamen ICE-Mäuse.

Wenn die RCM-Hypothese also zutrifft, sollten diese mutagenen Schnitte die epigenetische Alterung der ICE-Mäuse beschleunigen und auch andere altersbedingte Merkmale im Vergleich zu ihren nahen Verwandten (der Kontrollgruppe, die keinen Schnitten unterzogen wurde) beschleunigen.

Was geschah, nachdem die Mäuse diese Brüche erlitten hatten?

Zunächst unterschieden sich ihr Verhalten, ihr Aktivitätsniveau und ihre Nahrungsaufnahme nicht von denen der Kontrollgruppe. Nach einem DNA-Bruch verlagerten die epigenetischen Faktoren ihren Fokus von der Genregulation auf die Koordination der Reparaturprozesse. Nach der Reparatur des Bruchs nahmen sie ihre ursprüngliche Funktion der Genregulation wieder auf.

Nach einem Monat ICE-Behandlung traten jedoch einige Veränderungen auf. Die ICE-Mäuse entwickelten Haarausfall und verloren Pigmente an Nase, Ohren, Pfoten und Schwanz. Diese physiologischen Veränderungen treten typischerweise bei Mäusen mittleren Alters auf.

Nach zehn Monaten verloren die ICE-Mäuse zudem an Körpergewicht, wiesen ein niedrigeres respiratorisches Austauschverhältnis auf und zeigten in der Dunkelphase weniger Aktivität. All dies sind typische Merkmale des Alters bei Mäusen. Die mikroskopischen Befunde bestätigten diese Beobachtungen: Die Forscher stellten fest, dass die genannten epigenetischen Faktoren nach der Reparatur von DNA-Brüchen nicht wieder ihre ursprüngliche Funktion aufnahmen. Dies führte zu Chaos und Fehlfunktionen im Epigenom.

Wir können bereits mit ziemlicher Sicherheit sagen, dass die ICE-Mäuse tatsächlich schneller alterten. Die Forscher gingen noch einen Schritt weiter und nutzten ein in ihrem Labor entwickeltes Verfahren, mit dem sie das biologische Alter der Mäuse messen konnten. Die DNA-Methylierungsuhr kann an Zellen, Geweben oder Organismen angewendet werden. Das biologische Alter der ICE-Mäuse war im Vergleich zu den unbehandelten Kontrolltieren signifikant höher.

Zusammenfassend zeigte das Experiment, dass die nicht-mutagenen DNA-Brüche bei Mäusen DNA-Brüche imitieren, die im Alltag auftreten:

• beschleunigt den Alterungsprozess, was sich in physiologischen Veränderungen äußert, wie z. B. Haarausfall, Pigmentverlust, geringeres Körpergewicht, verminderte Aktivität in der Dunkelheit und ein niedrigerer RER (respiratorischer Austauschquotient).
• Beschleunigtes Altern, definiert durch die DNA-Methylierungsuhr, die das Alter biologisch und nicht chronologisch misst.
• Die epigenetische Landschaft wurde negativ beeinflusst, wenn epigenetische Faktoren nach der Regulierung der Reparatur induzierter DNA-Brüche nicht zur DNA-Regulation zurückkehrten.

Diese Ergebnisse stützen die Annahmen der RCM-Hypothese.

Bild von CellPress

Verjüngung von ICE-Mäusen

Zu diesem Zeitpunkt konnten die Forscher jedoch noch nicht mit Sicherheit ausschließen, dass DNA-Mutationen diese Effekte verursachten. Um diese Möglichkeit auszuschließen, mussten sie das Epigenom sowohl in In-vivo- als auch in In-vitro-Experimenten zurücksetzen.

Um diese „Gentherapie“ zur Wiederherstellung des Epigenoms durchzuführen, verabreichten sie drei Gene namens Oct4, Sox2 und Klf4. Dieses Trio wird als OSK bezeichnet. Diese Gene werden normalerweise während der Embryonalentwicklung aktiviert und sind natürlicherweise in Stammzellen vorhanden. Sie helfen ausgereiften Zellen, in einen jugendlicheren Zustand zurückzukehren.

Kurios: Im Jahr 2020 gelang es Sinclairs Labor, blinden Labormäusen mithilfe dieser drei Gene das Sehvermögen wiederherzustellen.

Die Ergebnisse dieser Gentherapie

Das Gewebe und die Organe der ICE-Mäuse konnten erfolgreich in einen früheren, mit Jugendlichkeit assoziierten Zustand zurückversetzt werden. Wir wissen noch nicht genau, wie die OSK-basierte Gentherapie dies bewirkt, aber wir wissen, dass sie funktioniert. Wir wissen auch, dass eine Datensicherung erforderlich ist, um die Daten wiederherzustellen. Da diese Sicherung nicht in den OSK-Genen selbst gespeichert werden kann, muss sie sich in den Säugetierzellen der ICE-Mäuse befinden. Anders ausgedrückt: Die Zellen der Mäuse bergen ein potenzielles Jungbrunnenpotenzial, und wir haben einen Weg gefunden, es zu nutzen!

Die wichtigsten Erkenntnisse

Die umfangreichen Experimente des Forschers bestätigen, dass die Hauptursache des Alterns nicht in Veränderungen der DNA liegt. Vielmehr scheint das Altern durch Veränderungen der Chromatin-Struktur bedingt zu sein, einem epigenetischen Faktor, der für die Bildung von Chromosomen verantwortlich ist.

Für Anti-Aging-Forscher sind diese neuen Erkenntnisse äußerst vielversprechend und spannend, da die Manipulation von Molekülen, die epigenetische Faktoren steuern, deutlich einfacher ist als die Umkehrung von DNA-Mutationen. Die Studie zeigte, dass wir das Alter von Mäusen präzise steuern können. Wir können es beschleunigen, verlangsamen oder sogar umkehren, ganz nach unseren Wünschen.

Die Veröffentlichung zeigte weiterhin, dass die Säugetierzellen von Mäusen eine Sicherungskopie ihrer epigenetischen Information speichern. Mithilfe dreier Gene, bekannt als OSK, konnte das Epigenom mithilfe dieser Sicherungskopie in einen jugendlichen Zustand zurückversetzt werden.

Würde die ICE- und OSK-Gentherapie beim Menschen funktionieren?

Labormäuse weisen viele Ähnlichkeiten mit Menschen in Bezug auf Genetik und Physiologie auf. Es bestehen jedoch auch signifikante Unterschiede zwischen den beiden Spezies, die bei der Interpretation der Ergebnisse präklinischer Studien berücksichtigt werden müssen.

Ein wesentlicher Unterschied besteht darin, dass Mäuse eine deutlich kürzere Lebensspanne als Menschen haben, was die Entwicklung und den Verlauf bestimmter Krankheiten beeinflussen kann. Darüber hinaus können Größe und Aufbau bestimmter Organe, wie beispielsweise des Gehirns, zwischen den beiden Spezies unterschiedlich sein.

Trotz dieser Unterschiede finden sich viele der zellulären und molekularen Prozesse, die bei Mäusen ablaufen, auch beim Menschen wieder, was Mäuse zu nützlichen Modellen für die Erforschung menschlicher Krankheiten macht. Da Menschen und Mäuse auf zellulärer Ebene sehr ähnlich sind (beides sind Säugetierzellen), ist es wahrscheinlich, dass auch menschliche Zellen Sicherungskopien ihres Epigenoms besitzen.

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Die ICE-Methode stellt einen wichtigen Meilenstein in der Anti-Aging-Forschung dar. Zukünftige Experimente am Epigenom von Mäusen werden voraussichtlich kostengünstiger und zeitsparender sein, da ICE-Mäuse bereits nach sechs Monaten anstatt der üblichen 1,5 bis 2 Jahren ins „Alter“ eintreten.

Weitere Experimente sollten durchgeführt werden, um zu klären, wie die OSK-Gentherapie das bemerkenswerte „Verjüngungsprogramm“ auslöst, das bei Mäusen beobachtet wurde. Möglicherweise lassen sich andere, effizientere Wege zur Wiederherstellung der epigenetischen Sicherung finden.

Die Forscher hoffen, dass diese Veröffentlichung Wissenschaftler nicht nur dazu anregt, mehr darüber zu erfahren, wie wir unser biologisches Alter beeinflussen können, sondern auch Krankheiten und Zustände, die mit dem fortgeschrittenen Alter einhergehen, wie Typ-2-Diabetes, neurodegenerative Erkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (die häufigste Todesursache in den meisten Ländern), vorzubeugen.

Eine überzeugende Humanstudie zur NMN-Supplementierung: Lesen Sie weiter in dieser vielversprechenden Studie über NMN.