Il 12 gennaio 2023 è stato pubblicato uno studio rivoluzionario che cambia il modo in cui pensiamo all'invecchiamento. Se credete che l'invecchiamento sia un processo evolutivo inevitabile e che il titolo di questa pagina sia una spudorata pubblicità, il riassunto di questa nuova pubblicazione potrebbe cambiare la vostra prospettiva.
Questa pubblicazione pionieristica è il risultato di vari esperimenti condotti negli ultimi dieci anni. Rappresenta un'importante pietra miliare che cambia il modo in cui gli scienziati progetteranno gli studi sull'invecchiamento e può anche aiutare a sviluppare un approccio uniforme al trattamento delle malattie legate all'età.
Sommario
Gli autori di questo articolo hanno utilizzato una metafora ben realizzata ed evocativa per delineare i risultati chiave di questa pubblicazione relativamente complessa:
- Il genoma dei mammiferi può essere considerato il nostro hardware biologico.
- L'epigenoma può essere considerato come il nostro software. Non ha un impatto sull'hardware, ma influisce piuttosto sul modo in cui utilizziamo il nostro hardware.
- Finora si pensava che la causa principale dell'invecchiamento fosse una rottura dell'hardware (cioè un danno al DNA).
- I risultati degli esperimenti di questo studio suggeriscono il contrario. Il software sembra guidare il processo di invecchiamento biologico.
- I ricercatori hanno corrotto il software dei topi di laboratorio, assicurandosi che il loro hardware non venisse intaccato. È stato osservato un processo di invecchiamento accelerato. Una scoperta rivoluzionaria!
Ma c'è di meglio:
- Inoltre, hanno usato la terapia genica per ripristinare il software dei topi a uno stato precedente e più giovane.
- Non sanno se ha funzionato, ma ha funzionato e questo suggerisce che le cellule dei topi mantengono una copia di backup del loro software.
- Se il loro software viene danneggiato a causa dei naturali processi di invecchiamento, possiamo semplicemente ripristinare la loro giovinezza utilizzando la copia di backup della cellula.
Nel complesso, si tratta di una notizia entusiasmante, poiché riparare il software è molto più facile che riparare o sostituire l'hardware.
Glossario
Per sfruttare al meglio la sintesi del nostro studio, vi consigliamo di familiarizzare con i seguenti termini:
| Termine | Spiegazione |
| Epigenetica | si riferisce allo studio dei cambiamenti nell'attività dei geni che non comportano modifiche alla sequenza del DNA sottostante. Questi cambiamenti possono influenzare il modo in cui i geni vengono espressi, ovvero attivati o disattivati, nelle diverse cellule e possono essere influenzati dall'ambiente, dallo stile di vita e da altri fattori. Le proprietà epigenetiche sono ciò che la cellula, e l'attivazione o la disattivazione di vari geni all'interno di una cellula è anche ciò che differenzia una cellula sanguigna da una cellula nervosa. |
| Riparazione fedele del DNA | si riferisce al processo con cui le cellule riparano gli errori o i danni alla molecola di DNA per mantenere l'integrità del codice genetico. Fedele significa che il processo di riparazione è condotto correttamente e non provoca mutazioni del DNA. |
| Mutazioni del DNA | si riferiscono a cambiamenti nella sequenza del DNA che possono verificarsi naturalmente o in seguito all'esposizione a determinati fattori ambientali, come radiazioni o sostanze chimiche. Alcune mutazioni possono causare disturbi genetici o aumentare il rischio di alcune malattie. |
| Orologio di metilazione del DNA | è un marcatore biologico che riflette l'accumulo di cambiamenti epigenetici nel tempo nel DNA. Questo orologio può essere utilizzato per stimare l'età di una cellula, di un tessuto o di un organismo. È un parametro che può essere utilizzato per stimare la nostra età biologica. |
| Identità cellulare | si riferisce alle caratteristiche che definiscono un particolare tipo di cellula, come la forma, le dimensioni, la funzione e i modelli di espressione genica. |
| ICE (inducibile modifiche all'epigenoma) | si riferisce al processo attraverso il quale i fattori ambientali o di altro tipo possono causare cambiamenti ai segni epigenetici sul DNA di una persona, che possono influenzare l'espressione di alcuni geni e potenzialmente portare a malattie. |
Contesto dello studio
Questo studio internazionale, intitolato La perdita di informazioni epigenetiche come causa dell'invecchiamento nei mammiferi, è stato condotto per 13 anni e finalmente pubblicato il 12 gennaio sulla rivista Cell Journal. È stato redatto da un team internazionale, tra cui David Sinclair, professore di genetica della Harvard Medical School, noto per le sue ricerche rivoluzionarie sull'invecchiamento, che integra l'NMN con una dose giornaliera di 1 grammo. La pubblicazione illustra numerosi esperimenti condotti per identificare le cause dell'invecchiamento a livello molecolare.
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I risultati precedenti e l'ipotesi RCM
- I ricercatori hanno già collegato l'invecchiamento alle rotture del DNA a doppio filamento, che avvengono in circa 10-50 cellule al giorno.
- Negli ultimi tempi, tuttavia, ci si è chiesti se le mutazioni del DNA siano effettivamente il motore principale dell'invecchiamento. Diverse scoperte hanno suggerito che la storia potrebbe essere più complessa.
- È stato riscontrato che vari tipi di cellule anziane presentano pochissime mutazioni e che alcuni topi o persone non invecchiano precocemente.
- Inoltre, i risultati degli studi sul lievito del 1997 indicano che la perdita di informazioni epigenetiche, piuttosto che genetiche, può potenzialmente causare l'invecchiamento.
- Successivamente, i cambiamenti epigenetici sono stati correlati all'invecchiamento anche in animali come mosche, vermi e ratti talpa nudi.
Questo ha portato il Dr. Sinclair e il suo team a creare l'ipotesi "RMC (Relocalization of Chromatin Modifiers)".
L'ipotesi RCM presume che l'invecchiamento nelle cellule animali sia il risultato della perdita di informazioni epigenetiche e di reti trascrizionali nel corso del tempo. Il meccanismo alla base di questo fenomeno si è evoluto per co-regolare la nostra risposta ai danni cellulari, come le rotture del DNA a doppio filamento (DSB).
Come l'ICE verifica l'ipotesi RCM
Per verificare questa ipotesi, i ricercatori hanno sviluppato metodi che hanno permesso di degradare e poi ripristinare le informazioni epigenetiche sia in vitro (nelle cellule) che in vivo (nei topi).
L'esperimento più importante consisteva nel creare tagli temporanei nel DNA dei topi di laboratorio. Queste rotture sono state progettate per imitare le rotture di basso grado dei cromosomi che si verificano quotidianamente nelle nostre cellule e in quelle di questi topi, in risposta all'esposizione alla luce solare, alle sostanze chimiche, ai raggi cosmici e ad altri fattori ambientali.
Ricordiamo che si vuole verificare come i cambiamenti epigenetici influenzino l'invecchiamento, quindi queste interruzioni sono state progettate per modificare solo l'epigenoma, quindi non sono state effettuate all'interno della regione codificante del DNA dei topi per evitare mutazioni genetiche (cioè, tagli non mutageni).
Il nuovo metodo sviluppato per queste rotture cromosomiche intenzionali è stato chiamato sistema ICE. Le cavie sono state opportunamente soprannominate topi ICE.
Quindi, se l'ipotesi RCM è corretta, questi tagli mutageni dovrebbero accelerare l'invecchiamento epigenetico dei topi ICE e anche altre caratteristiche associate all'età rispetto ai loro parenti stretti (il gruppo di controllo che non è stato sottoposto ad alcuna interruzione).
Cosa è successo dopo che i topi hanno subito queste rotture?
All'inizio, il loro comportamento, il livello di attività e il consumo di cibo non differivano rispetto ai controlli negativi. Dopo aver subito una rottura, i fattori epigenetici hanno semplicemente spostato la loro attenzione dalla regolazione dei geni al coordinamento delle riparazioni delle rotture del DNA. Una volta riparata la rottura, sono tornati al loro vecchio lavoro di regolazione dei geni.
Tuttavia, dopo 1 mese di ICE, hanno iniziato a verificarsi alcuni cambiamenti. I topi ICE hanno sviluppato una perdita di pelo e di pigmenti su naso, orecchie, zampe e coda. Questi cambiamenti fisiologici sono tipicamente associati ai topi di mezza età.
Dopo 10 mesi, i topi ICE avevano anche perso peso corporeo, avevano un rapporto di scambio respiratorio più basso e si muovevano meno nella fase di buio. Tutte queste caratteristiche sono tipiche dell'età avanzata nei topi. I risultati al microscopio sono stati coerenti con queste osservazioni: i ricercatori hanno notato che i suddetti fattori epigenetici non tornavano al loro posto dopo aver riparato le rotture del DNA. Il risultato è stato un caos e un malfunzionamento dell'epigenoma.
Possiamo già essere certi che i topi ICE sono invecchiati più velocemente. I ricercatori hanno fatto un ulteriore passo avanti e hanno utilizzato uno strumento sviluppato dal loro laboratorio, che ha permesso di misurare l'età biologica dei topi. L'orologio della metilazione del DNA può essere utilizzato su cellule, tessuti o organismi. L'età biologica dei topi ICE era significativamente più alta rispetto ai controlli negativi non trattati.
In sintesi, l'esperimento ha dimostrato che le rotture non mutagene del DNA nei topi imitano le rotture del DNA nella vita quotidiana:
- Accelerano l'invecchiamento come indicato da cambiamenti fisiologici, quali perdita di capelli, perdita di pigmentazione, diminuzione del peso corporeo, diminuzione del movimento durante le fasi di buio e diminuzione del RER (rapporto di scambio respiratorio).
- Invecchiamento accelerato, come definito dall'orologio di metilazione del DNA che misura l'età biologicamente e non cronologicamente.
- Influenza negativamente il paesaggio epigenetico quando i fattori epigenetici non tornano alla regolazione del DNA dopo aver regolato la riparazione delle rotture del DNA indotte.
Questi risultati supportano i presupposti dell'ipotesi RCM.
Ringiovanimento dei topi ICE
Tuttavia, a questo punto, i ricercatori non potevano ancora essere certi che le mutazioni del DNA non causassero questi effetti. Per escludere questa possibilità, hanno dovuto resettare l'epigenoma in esperimenti in vivo e in vitro.
Per condurre questa "terapia genica" per ripristinare l'epigenoma, hanno somministrato tre geni noti come Oct4, Sox2 e Klf4. Il trio è denominato OSK. Questi geni sono normalmente attivati durante lo sviluppo embrionale e sono naturalmente presenti nelle cellule staminali. Aiutano le cellule mature a tornare a uno stato più giovane.
Curiosità: nel 2020, il laboratorio di Sinclair è stato in grado di ripristinare la vista in topi di laboratorio ciechi utilizzando questi tre geni
I risultati di questa terapia genica
I tessuti e gli organi dei topi ICE sono stati ripristinati con successo in uno stato precedente associato alla giovinezza. Non sappiamo ancora come la terapia genica basata sull'OSK riesca a ottenere questo risultato, ma sappiamo solo che funziona. Sappiamo anche che per ripristinare i dati è necessario un backup. Poiché il backup non può trovarsi all'interno dei geni OSK, deve trovarsi all'interno delle cellule mammifere dei topi ICE. In altre parole: Le cellule dei topi contengono una potenziale fonte di giovinezza e noi abbiamo trovato un modo per attingervi!
I risultati
L'ampia serie di esperimenti condotti dai ricercatori conferma che la causa principale dell'invecchiamento non è rappresentata da cambiamenti del DNA. L'invecchiamento sembra invece essere alimentato da cambiamenti nella struttura della cromatina, un fattore epigenetico responsabile della formazione dei cromosomi.
Per i ricercatori che si occupano di anti-invecchiamento, queste nuove scoperte sono estremamente edificanti ed eccitanti, perché la manipolazione delle molecole che controllano i fattori epigenetici è molto più semplice dell'inversione delle mutazioni del DNA. Lo studio ha dimostrato che possiamo controllare con precisione l'età dei topi. Possiamo accelerarla, rallentarla o invertirla a nostro piacimento.
La pubblicazione ha inoltre dimostrato che le cellule di mammifero dei topi conservano una copia di backup delle loro informazioni epigenetiche. Utilizzando tre geni noti come OSK, l'epigenoma è stato riportato a uno stato giovanile grazie a questa copia di backup.
La terapia genica ICE e OSK funzionerebbe negli esseri umani?
I topi da laboratorio condividono molte somiglianze con gli esseri umani in termini di genetica e fisiologia. Tuttavia, esistono anche differenze significative tra le due specie che devono essere prese in considerazione quando si interpretano i risultati degli studi preclinici.
Una differenza importante è che i topi hanno una durata di vita molto più breve rispetto agli esseri umani, il che può influenzare lo sviluppo e la progressione di alcune malattie. Inoltre, le dimensioni e l'organizzazione di alcuni organi, come il cervello, possono essere diverse tra le due specie.
Nonostante queste differenze, molti dei processi cellulari e molecolari che si verificano nei topi sono presenti anche negli esseri umani, il che li rende utili modelli per lo studio delle malattie umane. Poiché l'uomo e il topo sono molto simili a livello cellulare (entrambi sono cellule di mammifero), è probabile che anche le cellule umane abbiano copie di riserva del loro epigenoma.
Andare avanti
Il metodo ICE rappresenta un'importante pietra miliare per la ricerca anti-invecchiamento. I futuri esperimenti sull'epigenoma dei topi saranno probabilmente più efficienti in termini di costi e di tempo, dato che i topi ICE entrano in "vecchiaia" dopo soli sei mesi invece dei soliti 1,5-2 anni.
Dovrebbero essere condotti ulteriori esperimenti per determinare come la terapia genica OSK induca il notevole "programma di ringiovanimento" osservato nei topi. Forse è possibile identificare altri modi più efficienti per ripristinare il backup epigenetico.
I ricercatori sperano che questa pubblicazione non solo ispiri gli scienziati a imparare ulteriormente come controllare la nostra età biologica, ma anche a prevenire le malattie e le condizioni associate all'età matura, come il diabete di tipo 2, le malattie neurodegenerative e le malattie cardiovascolari (il killer numero 1 nella maggior parte dei Paesi).
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