Uno studio di 13 anni individua la fonte della giovinezza grazie alla terapia genica

Sintesi

Gli autori di questo articolo hanno usato una metafora ben costruita e suggestiva per descrivere i risultati principali di questa pubblicazione piuttosto complessa:

• Il genoma dei mammiferi è il nostro hardware biologico.
• L'epigenoma è come il nostro software. Non cambia l'hardware, ma influisce su come lo usiamo.
• Finora pensavamo che un guasto all'hardware (cioè un danno al DNA) fosse la causa principale dell'invecchiamento.
• I risultati degli esperimenti di questo studio suggeriscono il contrario. Sembra che il software guidi il processo di invecchiamento biologico.
• I ricercatori hanno manomesso il software dei topi da laboratorio, assicurandosi che l'hardware rimanesse inalterato. È stato osservato un processo di invecchiamento accelerato. Una scoperta rivoluzionaria!

Ma c'è di meglio:

• Inoltre, essi terapia genica applicata per riportare il "software" dei topi a uno stato precedente, più giovane.
• Non sanno se ha funzionato, ma ha funzionato, e questo fa pensare che le cellule dei topi conservino una copia di backup del loro software.
• Se il tuo software si danneggia per i normali processi di invecchiamento, possiamo semplicemente riportarlo allo stato iniziale usando la copia di backup della cellula.

Nel complesso, è una buona notizia, perché sistemare il nostro software è molto più facile che riparare o sostituire l'hardware.

Glossario

Per trarre il massimo dal nostro riassunto dello studio che trovi più in basso, ti consigliamo di familiarizzare con i seguenti termini:

Contesto dello studio

Questo studio internazionale, intitolato “La perdita di informazioni epigenetiche come causa dell’invecchiamento nei mammiferi”, è stato scritto in 13 anni ed è stato finalmente pubblicato il 12 gennaio sulla rivista *Cell*. È stato redatto da un team internazionale, tra cui David Sinclair, professore di genetica alla Harvard Medical School, famoso per le sue ricerche rivoluzionarie sull’invecchiamento e che assume una dose giornaliera di 1 grammo di NMN come integratore. L’articolo descrive in dettaglio numerosi esperimenti condotti per identificare le cause dell’invecchiamento a livello molecolare.

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Risultati precedenti e l’ipotesi RCM

• In passato, i ricercatori hanno collegato l'invecchiamento alle rotture del DNA a doppia elica, che si verificano in circa 10-50 cellule al giorno.
• Negli ultimi tempi, però, ci si è chiesti se le mutazioni del DNA siano davvero la causa principale dell'invecchiamento. Diversi risultati hanno suggerito che la questione potrebbe essere più complessa.
  • Si è scoperto che vari tipi di cellule più vecchie presentano pochissime mutazioni, e in alcuni topi o persone non si è riscontrato alcun segno di invecchiamento precoce.
  • Inoltre, i risultati di studi sul lievito del 1997 suggeriscono che potrebbe essere la perdita di informazioni epigenetiche, piuttosto che genetiche, a causare l'invecchiamento.
  • In seguito, i cambiamenti epigenetici sono stati messi in relazione con l'invecchiamento anche in animali come mosche, vermi e ratti talpa nudi.

Questo ha portato il dottor Sinclair e il suo team a formulare l’ipotesi “RMC (Relocalizzazione dei modificatori della cromatina)”.

L'ipotesi RCM parte dal presupposto che l'invecchiamento delle cellule animali sia il risultato della perdita, nel tempo, di informazioni epigenetiche e delle reti trascrizionali. Il meccanismo alla base di questo fenomeno si è evoluto per co-regolare la nostra risposta a danni cellulari come le rotture a doppio filamento del DNA (DSB).

Come l’ICE verifica l’ipotesi RCM

Per verificare questa ipotesi, i ricercatori hanno messo a punto dei metodi che hanno permesso loro di degradare e poi ripristinare le informazioni epigenetiche sia in vitro (nelle cellule) che in vivo (nei topi).

L'esperimento più importante consisteva nel creare delle rotture temporanee nel DNA dei topi da laboratorio. Queste rotture erano state progettate per simulare le rotture di basso grado nei cromosomi che si verificano quotidianamente, nel corso del tempo, nelle nostre cellule e in quelle di questi topi, in risposta all'esposizione alla luce solare, alle sostanze chimiche, ai raggi cosmici e ad altri fattori ambientali.

Ricorda che vogliono verificare in che modo i cambiamenti epigenetici influenzano l'invecchiamento, quindi queste interruzioni sono state progettate per modificare solo l'epigenoma; di conseguenza, non sono state effettuate all'interno della regione codificante del DNA dei topi, proprio per evitare mutazioni genetiche (cioè, tagli non mutageni)

Il metodo appena sviluppato per queste rotture cromosomiche intenzionali è stato chiamato sistema ICE. I soggetti del test sono stati soprannominati, in modo appropriato, topi ICE.

Quindi, se l’ipotesi RCM è corretta, queste rotture mutagene dovrebbero accelerare l’invecchiamento epigenetico dei topi ICE e anche accelerare altre caratteristiche legate all’età rispetto ai loro parenti stretti (il gruppo di controllo che non è stato sottoposto ad alcuna rottura).

Cosa è successo dopo che i topi hanno subito queste fratture?

All’inizio, il loro comportamento, il livello di attività e il consumo di cibo non differivano rispetto ai controlli negativi. Dopo una rottura, i fattori epigenetici hanno spostato la loro attenzione dalla regolazione dei geni al coordinamento delle riparazioni delle rotture del DNA. Una volta riparata la rottura, sono tornati al loro vecchio compito di regolare i geni.

Tuttavia, dopo un mese di trattamento con ICE, hanno cominciato a manifestarsi alcuni cambiamenti. I topi trattati con ICE hanno sviluppato alopecia e hanno perso la pigmentazione sul naso, sulle orecchie, sulle zampe e sulla coda. Questi cambiamenti fisiologici sono tipicamente associati ai topi di mezza età.

Dopo 10 mesi, anche i topi ICE hanno perso peso, avevano un rapporto di scambio respiratorio più basso e si muovevano di meno nella fase buia. Sono tutte caratteristiche tipiche della vecchiaia nei topi. I risultati al microscopio confermavano queste osservazioni: i ricercatori hanno visto che i fattori epigenetici non tornavano a fare il loro lavoro dopo aver riparato le rotture del DNA. Questo ha creato caos e malfunzionamenti nell’epigenoma.

Anche se possiamo già essere abbastanza sicuri che i topi ICE siano effettivamente invecchiati più in fretta, i ricercatori hanno fatto un passo in più e hanno usato uno strumento sviluppato dal loro laboratorio, che ha permesso loro di misurare l’età biologica dei topi. L’orologio della metilazione del DNA può essere utilizzato su cellule, tessuti o organismi. L’età biologica dei topi ICE era significativamente più alta rispetto a quella dei controlli negativi non trattati.

In breve, l'esperimento ha mostrato che le rotture del DNA non mutagene nei topi imitano quelle che si verificano ogni giorno:

• Accelera l'invecchiamento, come indicato dai cambiamenti fisiologici, quali la perdita di capelli, la perdita di pigmentazione, la riduzione del peso corporeo, la diminuzione dell'attività motoria durante le fasi di oscurità e un RER (rapporto di scambio respiratorio) più basso.
• Invecchiamento accelerato, secondo la definizione dell’orologio di metilazione del DNA, che misura l’età dal punto di vista biologico e non cronologico.
• Ha influito negativamente sul panorama epigenetico quando i fattori epigenetici non sono tornati a regolare il DNA dopo aver coordinato le riparazioni delle rotture del DNA indotte.

Questi risultati confermano le ipotesi formulate dall'ipotesi RCM.

immagine da CellPress

Ringiovanimento dei topi ICE

Tuttavia, a questo punto, i ricercatori non potevano ancora essere certi che queste mutazioni del DNA non fossero la causa di tali effetti. Per escludere questa possibilità, hanno dovuto ripristinare l'epigenoma sia negli esperimenti in vivo che in quelli in vitro.

Per fare questa “terapia genica” che vuole ripristinare l’epigenoma, hanno somministrato tre geni chiamati Oct4, Sox2 e Klf4. Questo trio si chiama OSK. Questi geni si attivano di solito durante lo sviluppo embrionale e sono presenti naturalmente nelle cellule staminali. Aiutano le cellule mature a tornare a uno stato più giovane.

Curiosità: Nel 2020, il laboratorio di Sinclair è riuscito a ripristinare la vista in topi da laboratorio ciechi usando questi tre geni

I risultati di questa terapia genica

I tessuti e gli organi dei topi ICE sono stati riportati con successo a uno stato precedente, associato alla giovinezza.  Non sappiamo ancora come la terapia genica basata sull’OSK riesca a ottenere questo risultato, ma sappiamo solo che funziona. Sappiamo anche che per ripristinare i dati è necessario un backup. Poiché il backup non può trovarsi all’interno dei geni OSK, deve necessariamente essere presente nelle cellule dei topi ICE. In altre parole: le cellule dei topi contengono una potenziale fonte di giovinezza e noi abbiamo trovato il modo di attingervi!

I punti chiave

La vasta serie di esperimenti condotta dal ricercatore conferma che la causa principale dell'invecchiamento non è da ricercarsi nelle mutazioni del DNA. L'invecchiamento sembra invece essere determinato dai cambiamenti nella struttura della cromatina, un fattore epigenetico responsabile della formazione dei cromosomi.

Per chi fa ricerca sull’anti-invecchiamento, queste nuove scoperte sono davvero incoraggianti ed entusiasmanti, perché manipolare le molecole che controllano i fattori epigenetici è molto più facile che invertire le mutazioni del DNA. Lo studio ha dimostrato che possiamo controllare con precisione l’età dei topi. Possiamo accelerarla, rallentarla o invertirla come vogliamo.

Lo studio ha inoltre dimostrato che le cellule dei topi conservano una copia di backup delle loro informazioni epigenetiche. Utilizzando tre geni noti come OSK, l’epigenoma è stato riportato a uno stato giovanile grazie a questa copia di backup.

La terapia genica ICE e OSK funzionerebbe sugli esseri umani?

I topi da laboratorio sono simili a noi per genetica e fisiologia. Ci sono però anche differenze importanti tra le due specie, che devi considerare quando interpreti i risultati degli studi preclinici.

Una delle differenze principali è che i topi hanno una durata della vita molto più breve rispetto agli esseri umani, il che può influire sullo sviluppo e sul decorso di alcune malattie. Inoltre, le dimensioni e la struttura di alcuni organi, come il cervello, possono variare tra le due specie.

Nonostante queste differenze, molti dei processi cellulari e molecolari che avvengono nei topi si riscontrano anche negli esseri umani, rendendoli modelli utili per lo studio delle malattie umane. Dato che gli esseri umani e i topi sono molto simili a livello cellulare (entrambi hanno cellule di mammiferi), è probabile che anche le cellule umane abbiano delle copie di riserva del proprio epigenoma.

Andare avanti

Il metodo ICE è un traguardo importante per la ricerca sull’anti-invecchiamento. I futuri esperimenti sull’epigenoma dei topi saranno probabilmente più economici e veloci, perché i topi ICE diventano “anziani” dopo solo sei mesi invece di 1,5-2 anni.

Dovremmo fare altri esperimenti per capire come la terapia genica con OSK attivi quel notevole “programma di ringiovanimento” visto nei topi. Forse potremo trovare altri modi, più efficaci, per ripristinare il meccanismo di riserva epigenetico.

I ricercatori sperano che questa pubblicazione non solo spinga gli scienziati a capire meglio come controllare la nostra età biologica, ma anche a prevenire malattie e disturbi legati all'età avanzata, come il diabete di tipo 2, le malattie neurodegenerative e le malattie cardiovascolari (la prima causa di morte nella maggior parte dei paesi).

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