El 12 de enero de 2023 se publicó un estudio pionero que cambia nuestra forma de pensar sobre el envejecimiento. Si usted cree que el envejecimiento es un proceso evolutivo inevitable y que el título de esta página es un desvergonzado "clickbait", el resumen de esta nueva publicación puede cambiar su perspectiva.
Esta publicación pionera es el resultado de varios experimentos realizados a lo largo de la última década. Representa un hito importante que cambia la forma en que los científicos diseñarán los estudios sobre la investigación del envejecimiento, y también puede ayudar al desarrollo de un enfoque uniforme para tratar las enfermedades relacionadas con la edad.
Resumen
Los autores de este trabajo utilizaron una metáfora bien elaborada y evocadora para esbozar las principales conclusiones de esta publicación relativamente compleja:
- El genoma de los mamíferos puede considerarse nuestro hardware biológico.
- El epigenoma puede considerarse como nuestro software. No afecta al hardware, sino a la forma en que lo utilizamos.
- Hasta ahora, pensábamos que una avería en el hardware (es decir, daños en el ADN) era la principal causa del envejecimiento.
- Los resultados de los experimentos de este estudio sugieren lo contrario. El programa informático parece impulsar el proceso de envejecimiento biológico.
- Los investigadores corrompieron el software de los ratones de laboratorio asegurándose de que su hardware no se viera afectado. Se observó un proceso de envejecimiento acelerado. Un descubrimiento revolucionario.
Pero aún hay más:
- Además, utilizaron la terapia genética para restaurar el software de los ratones a un estado anterior, más juvenil.
- No saben si funcionó, pero lo hizo, y esto sugiere que las células de los ratones mantienen una copia de seguridad de su software.
- Si su software se corrompe debido a procesos naturales de envejecimiento, podemos simplemente restaurar su juventud utilizando la copia de seguridad de la célula.
En general, se trata de una noticia emocionante, ya que arreglar nuestro software es mucho más fácil que reparar o sustituir el hardware.
Glosario
Para aprovechar al máximo el resumen de nuestro estudio, le recomendamos que se familiarice con los siguientes términos:
| Plazo | Explicación |
| Epigenética | se refiere al estudio de los cambios en la actividad de los genes que no implican cambios en la secuencia de ADN subyacente. Estos cambios pueden afectar al modo en que los genes se expresan, o se activan o desactivan, en diferentes células y pueden estar influidos por el entorno, el estilo de vida y otros factores de una persona. Las propiedades epigenéticas son lo que la célula, y la activación o desactivación de varios genes dentro de una célula es también lo que diferencia una célula sanguínea de una nerviosa. |
| Reparación fiel del ADN | se refiere al proceso mediante el cual las células reparan errores o daños en la molécula de ADN para mantener la integridad del código genético. Fiel significa que el proceso de reparación se lleva a cabo correctamente y no causará mutaciones en el ADN. |
| Mutaciones del ADN | se refieren a cambios en la secuencia del ADN que pueden producirse de forma natural o como resultado de la exposición a determinados factores ambientales, como radiaciones o sustancias químicas. Algunas mutaciones pueden causar trastornos genéticos o aumentar el riesgo de padecer ciertas enfermedades. |
| Reloj de metilación del ADN | es un marcador biológico que refleja la acumulación de cambios epigenéticos a lo largo del tiempo en el ADN. Este reloj puede utilizarse para estimar la edad de una célula, tejido u organismo. Es un parámetro que puede utilizarse para estimar nuestra edad biológica. |
| Identidad celular | se refiere a las características que definen un tipo concreto de célula, como su forma, tamaño, función y patrones de expresión génica. |
| ICE (inducible cambios en el epigenoma) | se refiere al proceso por el que factores ambientales o de otro tipo pueden provocar cambios en las marcas epigenéticas del ADN de una persona, lo que puede afectar a la expresión de determinados genes y conducir potencialmente a enfermedades. |
Antecedentes del estudio
Este estudio internacional, titulado La pérdida de información epigenética como causa del envejecimiento de los mamíferos, ha tardado 13 años en realizarse y se publicó finalmente el 12 de enero en la revista Cell Journal. Su autor es un equipo internacional, entre los que se encuentra David Sinclair, profesor de genética de la Facultad de Medicina de Harvard, conocido por sus revolucionarias investigaciones sobre el envejecimiento y que suplementa NMN con una dosis diaria de 1 gramo. La publicación detalla numerosos experimentos realizados para identificar las causas del envejecimiento a nivel molecular.
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Conclusiones anteriores y la hipótesis de la MCR
- Anteriormente, los investigadores habían relacionado el envejecimiento con las roturas de doble cadena del ADN, que se producen en unas 10 a 50 células al día.
- Sin embargo, en los últimos tiempos se ha cuestionado si las mutaciones del ADN son realmente el principal motor del envejecimiento. Múltiples hallazgos sugieren que puede haber algo más en la historia.
- Se ha descubierto que varios tipos de células viejas tienen muy pocas mutaciones y que algunos ratones o personas no envejecen prematuramente.
- Además, los resultados de los estudios sobre levaduras de 1997 indicaban que la pérdida de información epigenética, en lugar de genética, podría ser la causa del envejecimiento.
- Posteriormente, los cambios epigenéticos también se correlacionaron con el envejecimiento en animales como moscas, gusanos y ratas topo desnudas.
Esto llevó al Dr. Sinclair y a su equipo a crear la hipótesis RMC (Relocalización de Modificadores de la Cromatina).
La hipótesis de la MCR presume que el envejecimiento de las células animales es el resultado de la pérdida de información epigenética y de redes transcripcionales con el paso del tiempo. El mecanismo subyacente que causa esto evolucionó para co-regular nuestra respuesta a los daños celulares como las roturas de ADN de doble cadena (DSBs).
Cómo prueba el ICE la hipótesis de la MCR
Para probar esta hipótesis, los investigadores desarrollaron métodos que les permitieron primero degradar y luego restablecer la información epigenética tanto in vitro (en células) como in vivo (en ratones).
El experimento más importante consistió en crear cortes temporales en el ADN de los ratones de laboratorio. Estas roturas se diseñaron para imitar las roturas de bajo grado en los cromosomas que se producen en nuestras células y en las células de estos ratones a diario con el paso del tiempo en respuesta a la exposición a la luz solar, los productos químicos, los rayos cósmicos y otros factores ambientales.
Recuerde que quieren probar cómo los cambios epigenéticos afectan al envejecimiento, por lo que estas roturas fueron diseñadas para cambiar sólo el epigenoma, por lo que no se hicieron dentro de la región codificante del ADN de los ratones para evitar mutaciones genéticas (es decir, cortes no mutagénicos)
El nuevo método desarrollado para estas roturas cromosómicas intencionadas se denominó sistema ICE. Los sujetos de prueba recibieron el apropiado apodo de ratones ICE.
Así pues, si la hipótesis de la MCR es correcta, estos cortes mutagénicos deberían acelerar el envejecimiento epigenético de los ratones ICE y también acelerar otras características asociadas a la edad en comparación con sus parientes cercanos (el grupo de control que no fue sometido a ninguna rotura).
¿Qué ocurrió después de que los ratones sufrieran estas roturas?
Al principio, su comportamiento, nivel de actividad y consumo de alimentos no diferían en comparación con los controles negativos. Tras sufrir una rotura, los factores epigenéticos simplemente cambiaron su enfoque de regular los genes a coordinar las reparaciones en las roturas del ADN. Una vez reparada la rotura, volvían a su antigua tarea de regular los genes.
Sin embargo, tras un mes de ICE, empezaron a producirse algunos cambios. A los ratones ICE se les cayó el pelo y perdieron pigmentos en la nariz, las orejas, las patas y la cola. Estos cambios fisiológicos suelen asociarse a ratones de mediana edad.
Después de 10 meses, los ratones ICE también perdieron peso corporal, tenían una menor tasa de intercambio respiratorio y menos movimiento en la fase oscura. Todas ellas son características típicas que indican vejez en los ratones. Los hallazgos bajo el microscopio fueron coherentes con estas observaciones: los investigadores observaron que los factores epigenéticos mencionados no volvían a su trabajo tras reparar las roturas del ADN. El resultado fue el caos y el mal funcionamiento del epigenoma.
Aunque ya podemos estar seguros de que los ratones ICE, de hecho, envejecieron más rápido. Los investigadores fueron un paso más allá y utilizaron una herramienta desarrollada por su laboratorio, que les permitió medir la edad biológica de los ratones. El reloj de metilación del ADN puede utilizarse en células, tejidos u organismos. La edad biológica de los ratones ICE era significativamente superior a la de los controles negativos no tratados.
En resumen, el experimento demostró que las roturas no mutagénicas del ADN en ratones, que imitan las roturas del ADN durante la vida cotidiana:
- Acelerar el envejecimiento, tal y como indican los cambios fisiológicos, como la caída del cabello, la pérdida de pigmentación, un menor peso corporal, un menor movimiento durante las fases oscuras y un menor CIR (coeficiente de intercambio respiratorio).
- Envejecimiento acelerado definido por el reloj de metilación del ADN que mide la edad biológica y no cronológicamente.
- Afectó negativamente al paisaje epigenético cuando los factores epigenéticos no volvieron a la regulación del ADN tras regular las reparaciones de las roturas inducidas del ADN.
Estos resultados corroboran los supuestos de la hipótesis de la MCR.
Rejuvenecimiento de ratones ICE
Sin embargo, en este punto, los investigadores aún no podían estar seguros de que las mutaciones del ADN no causaran estos efectos. Para descartar esta posibilidad, tuvieron que resetear el epigenoma tanto en experimentos in vivo como in vitro.
Para llevar a cabo esta "terapia génica" para restaurar el epigenoma, administraron tres genes conocidos como Oct4, Sox2 y Klf4. El trío recibe el nombre de OSK. Estos genes se activan normalmente durante el desarrollo embrionario y están presentes de forma natural en las células madre. Ayudan a las células maduras a volver a un estado más juvenil.
Dato curioso: En 2020, el laboratorio de Sinclair logró devolver la visión a ratones de laboratorio ciegos utilizando estos tres genes
Los resultados de esta terapia genética.
Los tejidos y órganos de los ratones ICE volvieron a un estado anterior asociado a la juventud. Aún no sabemos cómo lo consigue la terapia génica basada en OSK, pero lo único que sabemos es que funciona. También sabemos que se necesita una copia de seguridad para restaurar los datos. Como la copia de seguridad no puede estar dentro de los genes OSK, tiene que estar dentro de las células mamíferas de los ratones ICE. En otras palabras: Las células de los ratones contienen una fuente potencial de juventud, ¡y hemos encontrado la forma de aprovecharla!
Lo que hay que saber
Los amplios conjuntos de experimentos del investigador confirman que la causa principal del envejecimiento no son los cambios en el ADN. En su lugar, el envejecimiento parece estar alimentado por cambios en la estructura de la cromatina, que es un factor epigenético responsable de la formación de los cromosomas.
Para los investigadores antienvejecimiento, estos nuevos hallazgos son sumamente alentadores y emocionantes porque la manipulación de las moléculas que controlan los factores epigenéticos es mucho más fácil que la reversión de las mutaciones del ADN. El estudio demuestra que podemos controlar con precisión la edad de los ratones. Podemos acelerarla, ralentizarla o invertirla a nuestro antojo.
La publicación demostró además que las células de mamífero de los ratones guardan una copia de seguridad de su información epigenética. Mediante el uso de tres genes conocidos como OSK, se restauró el epigenoma a un estado juvenil utilizando esta copia de seguridad.
¿Funcionaría la terapia genética ICE y OSK en humanos?
Los ratones de laboratorio comparten muchas similitudes con los humanos en términos genéticos y fisiológicos. Sin embargo, también existen diferencias significativas entre ambas especies que deben tenerse en cuenta a la hora de interpretar los resultados de los estudios preclínicos.
Una diferencia importante es que los ratones tienen una vida mucho más corta que los humanos, lo que puede afectar al desarrollo y la progresión de ciertas enfermedades. Además, el tamaño y la organización de ciertos órganos, como el cerebro, pueden ser diferentes entre las dos especies.
A pesar de estas diferencias, muchos de los procesos celulares y moleculares que ocurren en los ratones también están presentes en los humanos, lo que los convierte en modelos útiles para estudiar las enfermedades humanas. Dado que los humanos y los ratones son muy similares a nivel celular (ambos son células de mamífero), es probable que las células humanas también tengan copias de seguridad de su epigenoma.
Avanzar
El método ICE es un hito importante para la investigación antienvejecimiento. Los futuros experimentos sobre el epigenoma de los ratones serán probablemente más eficientes en cuanto a costes y tiempo, ya que los ratones ICE entran en la "vejez" tras sólo seis meses, en lugar de los 1,5 a 2 años habituales.
Deben realizarse más experimentos para determinar cómo la terapia génica OSK induce el notable "programa de rejuvenecimiento" observado en ratones. Tal vez puedan identificarse otras formas más eficaces de restaurar la copia de seguridad epigenética.
Los investigadores esperan que esta publicación no sólo sirva de inspiración a los científicos para seguir aprendiendo a controlar nuestra edad biológica, sino también para prevenir enfermedades y afecciones asociadas a la edad madura, como la diabetes de tipo 2, las enfermedades neurodegenerativas y las cardiovasculares (la primera causa de muerte en la mayoría de los países).
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