Un estudio de 13 años identifica la fuente de la juventud gracias a la terapia génica

Resumen

Los autores de este artículo usaron una metáfora bien elaborada y sugerente para describir los principales hallazgos de esta publicación, que es bastante compleja:

• El genoma de los mamíferos se puede considerar nuestro «hardware» biológico.
• El epigenoma es como nuestro software. No cambia el hardware, pero influye en cómo lo usamos.
• Hasta ahora, pensábamos que una avería en el hardware (es decir, el daño en el ADN) era la causa principal del envejecimiento.
• Los resultados de los experimentos de este estudio sugieren lo contrario. Parece que el software impulsa el proceso de envejecimiento biológico.
• Los investigadores alteraron el software de los ratones de laboratorio, asegurándose de que el hardware no se viera afectado. Se observó un proceso de envejecimiento acelerado. ¡Un descubrimiento revolucionario!

Pero aún hay más:

• Además, ellos terapia génica aplicada para devolver el software de los ratones a un estado anterior, más joven.
• No saben si esto funcionó, pero funcionó, y eso sugiere que las células de los ratones guardan una copia de seguridad de su software.
• Si tu software se daña por los procesos naturales de envejecimiento, podemos simplemente devolverles su juventud usando la copia de seguridad de la célula.

En general, es una buena noticia, ya que arreglar nuestro software es mucho más fácil que reparar o cambiar el hardware.

Glosario

Para sacar el máximo partido al resumen del estudio que te ofrecemos más abajo, te recomendamos que te familiarices con los siguientes términos:

Antecedentes del estudio

Esto estudio internacional, titulado «La pérdida de información epigenética como causa del envejecimiento en los mamíferos», tardó 13 años en elaborarse y finalmente se publicó el 12 de enero en la revista Cell. Lo ha escrito un equipo internacional, entre los que se encuentra David Sinclair, profesor de genética de la Facultad de Medicina de Harvard, conocido por su investigación pionera sobre el envejecimiento y que toma un suplemento diario de 1 gramo de NMN. La publicación detalla numerosos experimentos que se han llevado a cabo para identificar las causas del envejecimiento a nivel molecular.

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Resultados anteriores y la hipótesis del RCM

• Los investigadores ya habían relacionado el envejecimiento con las roturas de doble cadena del ADN, que se producen en unas 10 a 50 células al día.
• Sin embargo, últimamente se ha cuestionado si las mutaciones del ADN son realmente la causa principal del envejecimiento. Varios hallazgos sugieren que puede que haya más detrás de todo esto.
  • Se ha descubierto que varios tipos de células más viejas tienen muy pocas mutaciones, y no se ha observado que algunos ratones o personas envejezcan prematuramente.
  • Además, los resultados de unos estudios con levadura de 1997 indicaban que la pérdida de información epigenética, más que la genética, podría ser la causa del envejecimiento.
  • Después, también se vio una relación entre los cambios epigenéticos y el envejecimiento en animales como las moscas, los gusanos y las ratas topo desnudas.

Esto llevó al Dr. Sinclair y a su equipo a formular la “hipótesis RMC (reubicación de los modificadores de la cromatina)».

La hipótesis del RCM parte de la base de que el envejecimiento de las células animales se debe a la pérdida, con el paso del tiempo, de información epigenética y de redes transcripcionales. El mecanismo subyacente que provoca esto ha evolucionado para regular conjuntamente nuestra respuesta ante daños celulares como las roturas de doble cadena del ADN (DSB).

Cómo comprueba el ICE la hipótesis del RCM

Para comprobar esta hipótesis, los investigadores desarrollaron métodos que les permitieron primero degradar y luego restablecer la información epigenética tanto in vitro (en células) como in vivo (en ratones).

El experimento más importante consistió en crear roturas temporales en el ADN de los ratones de laboratorio. Estas roturas se diseñaron para imitar las roturas de bajo grado que se producen en los cromosomas de nuestras células y de las de estos ratones a diario, con el paso del tiempo, como respuesta a la exposición a la luz solar, a sustancias químicas, a los rayos cósmicos y a otros factores ambientales.

Recuerda que quieren estudiar cómo los cambios epigenéticos afectan al envejecimiento, así que estas roturas se diseñaron para modificar únicamente el epigenoma, por lo que no se realizaron dentro de la región codificante del ADN de los ratones para evitar mutaciones genéticas (es decir, cortes no mutagénicos)

El método recién desarrollado para provocar estas roturas cromosómicas intencionadas se denominó «sistema ICE». A los sujetos de experimentación se les puso el apodo muy acertado de «ratones ICE».

Así que, si la hipótesis del RCM es correcta, estos cortes mutagénicos deberían acelerar el envejecimiento epigenético de los ratones ICE y también acelerar otras características asociadas a la edad en comparación con sus parientes cercanos (el grupo de control al que no se le hicieron cortes).

¿Qué pasó después de que los ratones sufrieran esas fracturas?

Al principio, su comportamiento, su nivel de actividad y su consumo de comida no diferían de los de los controles negativos. Tras sufrir una rotura, los factores epigenéticos simplemente cambiaron su enfoque: pasaron de regular los genes a coordinar la reparación de las roturas del ADN. Una vez reparada la rotura, volvieron a su antigua función de regular los genes.

Sin embargo, tras un mes de ICE, empezaron a producirse algunos cambios. Los ratones sometidos a ICE empezaron a perder pelo y a perder pigmentación en la nariz, las orejas, las patas y la cola. Estos cambios fisiológicos suelen asociarse a ratones de mediana edad.

Al cabo de 10 meses, los ratones ICE también perdieron peso corporal, presentaban un índice de intercambio respiratorio más bajo y se movían menos durante la fase de oscuridad. Todas estas son características típicas que indican la vejez en los ratones. Los hallazgos al microscopio coincidían con estas observaciones: los investigadores se dieron cuenta de que los factores epigenéticos mencionados no volvían a desempeñar su función tras reparar las roturas del ADN. Esto provocó un caos y un mal funcionamiento en el epigenoma.

Aunque ya podemos estar bastante seguros de que los ratones ICE, de hecho, envejecieron más rápido, los investigadores fueron un paso más allá y usaron una herramienta desarrollada por su laboratorio, que les permitió medir la edad biológica de los ratones. El reloj de metilación del ADN se puede usar en células, tejidos u organismos. La edad biológica de los ratones ICE fue significativamente mayor en comparación con los controles negativos no tratados.

En resumen, el experimento demostró que las roturas de ADN no mutagénicas en ratones, que imitan las roturas de ADN que se producen en la vida cotidiana:

• Acelera el envejecimiento, como muestran cambios físicos como la caída del pelo, la pérdida de pigmentación, la disminución del peso corporal, menos movimiento en la oscuridad y una reducción del RER (índice de intercambio respiratorio).
• Envejecimiento acelerado, según lo define el reloj de metilación del ADN, que mide la edad biológica y no la cronológica.
• Afectó negativamente al panorama epigenético cuando los factores epigenéticos no volvieron a regular el ADN tras haber regulado la reparación de las roturas inducidas del ADN.

Estos resultados respaldan las suposiciones de la hipótesis RCM.

Imagen de CellPress

Rejuvenecimiento de ratones ICE

Sin embargo, en ese momento, los investigadores aún no podían estar seguros de que las mutaciones del ADN no fueran las causantes de esos efectos. Para descartar esa posibilidad, tuvieron que restablecer el epigenoma tanto en experimentos in vivo como in vitro.

Para llevar a cabo esta “terapia génica” destinada a restaurar el epigenoma, administraron tres genes conocidos como Oct4, Sox2 y Klf4. A este trío se le conoce como OSK. Estos genes suelen activarse durante el desarrollo embrionario y están presentes de forma natural en las células madre. Ayudan a que las células maduras vuelvan a un estado más joven.

Dato curioso: En 2020, el laboratorio de Sinclair consiguió que unos ratones de laboratorio ciegos recuperaran la vista gracias a estos tres genes

Los resultados de esta terapia génica

Los tejidos y órganos de los ratones ICE se restauraron con éxito a un estado anterior asociado a la juventud.  Aún no sabemos cómo lo consigue la terapia génica basada en los genes OSK, pero sabemos que funciona. También sabemos que se necesita una copia de seguridad para restaurar los datos. Dado que la copia de seguridad no puede estar dentro de los genes OSK, tiene que encontrarse en las células de los ratones ICE. En otras palabras: ¡las células de los ratones contienen una fuente potencial de juventud, y hemos encontrado la manera de aprovecharla!

Conclusiones

Las amplias series de experimentos del investigador confirman que la causa principal del envejecimiento no son los cambios en el ADN. En cambio, el envejecimiento parece estar impulsado por cambios en la estructura de la cromatina, un factor epigenético responsable de la formación de los cromosomas.

Para los investigadores que se dedican al antienvejecimiento, estos nuevos hallazgos son muy alentadores y emocionantes, porque manipular las moléculas que controlan los factores epigenéticos es mucho más fácil que revertir las mutaciones del ADN. El estudio demostró que podemos controlar con precisión la edad de los ratones. Podemos acelerarla, ralentizarla o revertirla como queramos.

Además, el estudio reveló que las células de los ratones guardan una copia de seguridad de su información epigenética. Utilizando tres genes conocidos como OSK, se logró revertir el epigenoma a un estado juvenil gracias a esta copia de seguridad.

¿Funcionarían la terapia génica ICE y la OSK en personas?

Los ratones de laboratorio comparten muchas similitudes con los humanos en cuanto a genética y fisiología. Sin embargo, también hay diferencias importantes entre ambas especies que debes tener en cuenta a la hora de interpretar los resultados de los estudios preclínicos.

Una diferencia importante es que los ratones viven mucho menos que los humanos, lo que puede influir en el desarrollo y la evolución de ciertas enfermedades. Además, el tamaño y la estructura de algunos órganos, como el cerebro, pueden variar entre ambas especies.

A pesar de estas diferencias, muchos de los procesos celulares y moleculares que se dan en los ratones también están presentes en los humanos, lo que los convierte en modelos útiles para estudiar enfermedades humanas. Como los humanos y los ratones son muy parecidos a nivel celular (ambos tienen células de mamífero), es probable que las células humanas también tengan copias de seguridad de su epigenoma.

Mirando hacia el futuro

El método ICE es un hito importante para la investigación antienvejecimiento. Es probable que los futuros experimentos sobre el epigenoma de los ratones sean más eficientes en cuanto a costes y tiempo, ya que los ratones ICE alcanzan la “vejez” tras solo seis meses, en lugar de los 1,5 a 2 años habituales.

Habría que hacer más experimentos para averiguar cómo la terapia génica con OSK induce ese increíble “programa de rejuvenecimiento” que se ha observado en ratones. Quizás se puedan encontrar otras formas más eficaces de restaurar la «copia de seguridad» epigenética.

Los investigadores esperan que esta publicación no solo anime a los científicos a seguir investigando cómo controlar nuestra edad biológica, sino también a prevenir enfermedades y afecciones asociadas a la vejez, como la diabetes tipo 2, las enfermedades neurodegenerativas y las enfermedades cardiovasculares (la principal causa de muerte en la mayoría de los países).

Un interesante estudio clínico sobre la suplementación con NMN: Sigue leyendo este prometedor estudio sobre el NMN.