Quando le cellule perdono NAD⁺: Un nuovo studio mostra una sorprendente risposta di tipo virale

Un recente studio pubblicato su Aging Cell nel 2025 offre una visione dettagliata di ciò che accade quando le cellule perdono le loro scorte di NAD⁺, una delle molecole più essenziali per l'energia e la riparazione.

I ricercatori hanno scoperto, tra le altre cose, che quando le cellule perdono NAD⁺, non solo rallentano, ma attivano un meccanismo di difesa che simula un'infezione virale, anche se in realtà non è presente alcun virus.

Come i ricercatori hanno analizzato la perdita di NAD⁺

Per studiare questo processo, gli scienziati hanno coltivato cellule di fibroblasti, un tipo comune di cellule del tessuto connettivo, per 14 giorni in un ambiente privo di nicotinamide.

Durante l'esperimento, hanno misurato:

• Produzione di energia mitocondriale
• Stress ossidativo e attività antiossidante
• Espressione genica legata all'immunità
• Cambiamenti nella posizione del DNA mitocondriale (mtDNA) all'interno della cellula.

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Lo scopo dello studio

L'obiettivo era capire come le cellule si adattano - o non si adattano - in caso di deplezione cronica di NAD⁺. I ricercatori volevano vedere come la perdita di questa molecola vitale influisse sulla produzione di energia, sulla risposta allo stress e sulla comunicazione tra i mitocondri e il resto della cellula.

Diamo un'occhiata più da vicino a ciò che hanno scoperto quando le cellule hanno iniziato a scarseggiare di NAD⁺.

Le cellule sono sopravvissute, ma con un'energia minima

Dopo soli due giorni senza nicotinamide, i livelli di NAD⁺ delle cellule sono scesi a meno del 5% del normale. Nonostante ciò, le cellule non sono morte: sono riuscite a sopravvivere e a continuare a dividersi, ma molto più lentamente. Questo dimostra che le cellule dei fibroblasti possono rimanere in vita con livelli di NAD⁺ molto bassi, ma perdono la capacità di adattarsi e di produrre energia in modo efficiente.

I mitocondri hanno perso la loro flessibilità

I mitocondri - le parti della cellula responsabili della produzione di energia - potevano ancora creare una quantità di base di energia, ma avevano perso la capacità di aumentare la produzione quando la cellula ne aveva bisogno. In altre parole, la loro "riserva di energia" era quasi esaurita. Sia la loro capacità extra che le loro prestazioni massime sono diminuite drasticamente. Quando la nicotinammide è stata reinserita, i mitocondri si sono ripresi rapidamente, dimostrando che il NAD⁺ è essenziale per mantenere efficiente il sistema energetico della cellula.

Aumento dello stress ossidativo

Le cellule con un basso livello di NAD⁺ mostravano chiari segni di stress ossidativo, uno stato in cui le molecole nocive si accumulano più velocemente di quanto la cellula possa eliminarle. Questo crea una tensione interna e danneggia lentamente importanti componenti cellulari.

I ricercatori hanno scoperto che i segni di danno aumentavano, mentre il sistema di difesa naturale delle cellule si indeboliva. Normalmente, gli enzimi protettivi diventano più attivi per neutralizzare lo stress, ma in questo caso sono rimasti inattivi.

Il DNA mitocondriale è sfuggito nel citoplasma

Una delle scoperte più sorprendenti è stata che i mitocondri hanno iniziato a perdere il proprio DNA nel citoplasma circostante.

Normalmente, il DNA mitocondriale rimane al sicuro all'interno dei mitocondri. Ma quando i livelli di NAD⁺ si abbassano, piccoli frammenti fuoriescono dalla cellula. La cellula lo ha scambiato per un segno di infezione e ha attivato il suo sistema di allarme interno, noto come percorso cGAS-STING.

Questo sistema solitamente reagisce ai virus attivando i geni immunitari che producono molecole protettive chiamate interferoni. In questo caso, però, non era presente alcun virus. Le cellule stavano semplicemente rispondendo al loro stesso DNA sfuggito, creando una reazione infiammatoria simile a quella di un virus senza alcuna infezione vera e propria.

VDAC1: il cancello che lascia uscire il DNA

La proteina VDAC1 si trova nello strato esterno dei mitocondri e funziona come un piccolo cancello che controlla ciò che entra ed esce. Quando i livelli di NAD⁺ si abbassano, questo cancello si apre e lascia fuoriuscire piccoli pezzi di DNA mitocondriale nel resto della cellula.
Quando gli scienziati hanno bloccato il cancello utilizzando un composto chiamato VBIT-4, sia la fuoriuscita di DNA che la reazione immunitaria si sono fermate.

Questo dimostra che VDAC1 è il collegamento chiave tra un basso livello di NAD⁺, mitocondri instabili e infiammazione.

La reazione potrebbe essere invertita

Quando gli scienziati hanno ripristinato il NAD⁺ aggiungendo nicotinamide (NAM), NMN o nicotinamide riboside (NR), le cellule hanno ritrovato l'equilibrio. I mitocondri si sono stabilizzati, lo stress ossidativo è diminuito e l'attivazione immunitaria di tipo antivirale è scomparsa. L'effetto era completamente reversibile e direttamente dipendente dalla disponibilità di NAD⁺.

Panoramica

Cosa significano questi risultati

Lo studio dimostra che quando i livelli di NAD⁺ diminuiscono, le cellule non solo rallentano la loro attività, ma attivano un falso allarme. I mitocondri iniziano a perdere piccoli pezzi di DNA attraverso una proteina cancello chiamata VDAC1, che fa credere alla cellula di essere sotto attacco virale. Questo attiva una risposta immunitaria non necessaria. Quando gli scienziati hanno ripristinato il NAD⁺ o bloccato il gate, questa reazione si è interrotta e le cellule sono tornate alla normalità.

Sebbene la ricerca sia stata condotta su colture cellulari, offre una possibile spiegazione del motivo per cui i livelli di NAD⁺ diminuiscono con l'età e di come questo possa contribuire alla lenta infiammazione cronica spesso riscontrata nei tessuti che invecchiano. I risultati rivelano quanto siano strettamente legati il nostro metabolismo energetico, la stabilità mitocondriale e l'equilibrio immunitario.

Sostiene il NAD⁺ per l'equilibrio cellulare

Quando i livelli di NAD⁺ sono stati ripristinati, tutte le reazioni dannose si sono attenuate, dimostrando quanto sia essenziale un sano metabolismo NAD⁺ per la stabilità delle cellule. I livelli di NAD⁺ possono essere sostenuti attraverso l'alimentazione, l'attività fisica e precursori come NMN o NR, che l'organismo converte in NAD⁺.

Alla luce di questo studio, mantenere il NAD⁺ attraverso un'integrazione intelligente non significa solo aumentare l'energia, ma anche aiutare le cellule a rimanere resilienti, equilibrate e protette durante l'invecchiamento.

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